В чем отличия 44-ФЗ от 94-ФЗ? Часть первая

В чем отличие действующего ныне 44-ФЗ от 94-ФЗ ранее регулировавшего сферу госзакупок? Сравнив их, мы увидим, в какую сторону развивается законодательство сферы госзакупок.

Изначально размещение заказов для государственных нужд определял закон 94-ФЗ. Он был предшественником знакомого всем закона о госзакупках 44-ФЗ. Он определял то, как осуществляется размещение заказов для государственных нужд, был основным документом. ФЗ № 44 “О контрактной системе в сфере закупок товаров, работ, услуг для обеспечения государственных и муниципальных нужд” вступил в действие лишь 1 января 2014 года.

Чем эти законы отличались друг от друга? Сравнив их, мы увидим, в какую сторону развивается законодательство сферы госзакупок.

Сперва сравним сферы применения. 94-ФЗ содержит 65 статей, которые регулировали следующий круг вопросов: размещение заказов для государственных нужд через проведение конкурсов, аукционов (и “бумажных”, и электронных), запросов котировок; закупка у единственного поставщика, порядок обжалования действий (или бездействия) заказчика, комиссии, уполномоченного органа, специализированной организации, оператора ЭТП.

При этом 94-ФЗ регулирует лишь три вида взаимоотношений с поставщиками:  поставка товаров, выполнение работ, оказание услуг.

Здесь начинаются первые отличия: 44-ФЗ регулирует сферу закупок значительно больше. В нем целых 114 статей, помимо этого закон предусматривает вариативность – благодаря положениям закона, отдельные вопросы в сфере госзакупок могут регулироваться как на уровне субъекта РФ, так и на муниципальном уровне. 

Таким образом, закон 44-ФЗ и связанные с ним подзаконные акты регулируют порядок планирования, нормирования, и обоснования закупок, способы определения подрядчиков, закупки у единственного поставщика; мониторинг и аудит в сфере закупок; порядок исполнения и размещения заказов для государственных нужд и алгоритм проведения экспертизы результатов закупок; информационное обеспечение контрактной системы, контроль в сфере закупок и порядок обжалования действий или бездействия участников системы закупок со стороны заказчика, будь то контрактные управляющие, или должностные лица контрактной службы.

Также этот закон, в отличие от 44-ФЗ, нормирует закупки или аренду недвижимости. Именно на это указывает сама формулировка – “закупка для обеспечения государственных и муниципальных нужд”. 

Существуют отличия и в принципах организации закупочных систем, действующих на основании 94 и 44-ФЗ. Можно сказать, что система закупок по 44-ФЗ отличается  следующим: здесь существует акцент на профессионализм заказчиков, в частности, постулируется необходимость создания специальной контрактной службы, в чьем ведении проведение закупок.  

Также в этом списке — стимулирование инноваций. Сейчас, спустя 4,5 года после начала действия 44-ФЗ, можно подтвердить, что этот принцип сполна реализуется – регулирование в этой сфере продолжает совершенствоваться, а технологическое развитие находится в числе приоритетов правительства России.

Также в числе основных принципов – усиление контроля над проведением закупок, увеличение их прозрачности. Этот принцип не был приоритетным во время действия 94-ФЗ, что приводило к росту коррупции, числа картельных сговоров, и общему снижению эффективности системы размещения заказов для государственных нужд.

В более старом законе говорится о необходимости размещения планов-графиков на сайте госзакупок, однако нет обязательств их придерживаться. В 44-ФЗ подобные обязательства прописаны намного подробнее:  в частности, есть II глава закона, согласно которой заказчик должен составить и разместить в ЕИС план закупок на 3 года, и план-график на ближайший год. Если закупки нет в соответствующем плане – то её проводить нельзя. 

При этом подлежит обоснованию Начальная максимальная цена контракта, с которой, собственно, и начинаются торги на понижение, проходящие за тендер. В законе отдельно оговорено, что приоритет определения НМЦК – за методом сравнительных рыночных цен, по которому заказчик делает ряд запросов коммерческих предложений от компаний, предоставляющих данный товар, работу или услугу на рынке, и вывести среднюю стоимость. 

разница между 17 и 18 моделями

Различные роли цитоархитектонических BA 44 и BA 45 в фонологической и семантической вербальной беглости, выявленные с помощью динамического каузального моделирования. причинное моделирование (DCM).Были протестированы три разные модели, каждая из которых показала BA 44 и BA 45 как взаимосвязанные узлы, управляемые сверху вниз, проецирующиеся на моторную кору в качестве конечной области вывода. Модель № 1 представляет гипотезу о том, что BA 45 участвует в лексическом поиске, включая семантические и фонологические процессы, в то время как BA 44 поддерживает другие фонологические процессы. Модель № 2 отражает идею четкого разделения вычислительных процессов, поддерживаемых BA 44 (фонологическая обработка) и BA 45 (семантическая обработка).Модель № 3 была основана на гипотезе о том, что как BA 44, так и BA 45 поддерживают семантическую и фонологическую обработку. Когда эти модели сравнивались друг с другом путем выбора байесовской модели, появились доказательства в пользу первой модели, подразумевая, что BA 45 поддерживает процессы поиска слов, тогда как BA 44 участвует в обработке фонологической информации во время генерации слова. При последующем анализе полученных параметров модели для модели № 1 все силы связи были значимо положительными, за исключением ингибирующей связи между BA 44 и BA 45.Это торможение может отражать то, как фонологический анализ в BA 44 во время генерации слова ограничивает лексический поиск слова в BA 45. В заключение, DCM предоставил дополнительное понимание ролей BA 44 и BA 45 во время вербальной беглости, выявив участие BA 45 в лексическом поиске. и актуальность BA 44 для фонологической обработки во время генерации слов.

Введение

Задания на беглость речи проверяют способность генерировать слова в соответствии с заданным критерием. Например, в задании на семантическую беглость испытуемых просят произнести слова семантической категории (например,г. имена животных), тогда как при фонологической беглости они должны находить слова, начинающиеся с заданной буквы или фонемы. Функциональные нейровизуализационные исследования неоднократно демонстрировали, что эти задачи на беглость вербальной речи задействуют область Брока в левой нижней лобной коре, которая включает, по крайней мере, области Бродмана (BA) 44 и 45 (Amunts et al., 2004). В недавнем обзоре Costafreda et al. (2006) предположили, что функциональная специфичность BA 44 и BA 45 для фонологической и семантической обработки, соответственно, которая была обнаружена для понимания языка (например,г. Bookheimer 2002; Friederici 2002; Hagoort 2005), также касается беглости речи. Эта позиция была недавно оспорена в исследовании функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), в котором напрямую сравнивали семантическую и фонологическую беглость речи (Heim et al. 2008). Вместо предлагаемого функционального разделения BA 44 и BA 45 для фонологической и семантической беглости обе области поддерживают любой тип беглости. BA 44, однако, показал дополнительное увеличение активации фонологической беглости.Таким образом, эти результаты предполагают, что BA 45 неспецифически поддерживает извлечение слов из ментального лексикона независимо от критерия извлечения (будь то семантический или фонологический), тогда как BA 44 может поддерживать фонологическую обработку.

В настоящем исследовании мы использовали динамическое причинно-следственное моделирование (DCM; Friston et al. 2003), чтобы получить более полное представление о функциях BA 44 и BA 45 в вербальной беглости. DCM используется для того, чтобы найти причинную модель основных нейронных взаимодействий, которая может объяснить паттерн активации, наблюдаемый в предыдущем общем анализе линейной модели.То есть стандартные подходы GLM просто описывают паттерн специфической активации состояния в мозге, без какой-либо формальной объяснительной силы того, как они возникли. С другой стороны, анализ DCM предоставляет причинно-следственную модель эффективной связи, лежащей в основе паттерна активации, наблюдаемого в этом конкретном наборе данных с помощью традиционных статистических подходов. Точнее, DCM как метод анализа эффективной связи между областями мозга направлен на моделирование влияния этих областей друг на друга в заданных экспериментальных условиях.Одной из ключевых характеристик эффективного подключения, по оценке DCM, является его теоретически мотивированный подход, который требует априорного, основанного на гипотезах определения конкурирующих сетевых моделей. Эти модели, которые отражают различные предположения о том, как конкретная задача может быть поддержана межрегиональным взаимодействием, затем сравниваются друг с другом на основе доказательств, которые они получают из текущих данных с использованием процедуры выбора байесовской модели (Penny et al. 2004). . Апостериорные оценки параметров для этой модели, которые наиболее поддерживаются экспериментальными данными, затем анализируются, чтобы сделать вывод об их величине и валентности (положительной или отрицательной) для всей группы анализируемых субъектов.

Мы стремились сравнить три альтернативные модели вклада левой BA 44 и 45 во время вербальной беглости (). Во всех этих случаях левая BA 44 и левая BA 45 были обозначены как входные области, которые внутренне управляются связанными с заданием эффектами (см. Bitan et al. 2007). С другой стороны, моторная кора всегда представляла собой продукт корковой языковой сети. Однако три сравниваемых модели различались в отношении предполагаемых ролей BA 44 и BA 45 во время вербальной беглости.Модель № 1 основана на идее, что BA 45 участвует в лексическом поиске независимо от критерия (семантического или фонологического), тогда как BA 44 поддерживает дополнительную фонологическую обработку. Таким образом, модель характеризуется как специализированными, так и общими процессами в BA 44 и BA 45. Две другие модели представляют только один или только другой аспект. Модель № 2 отражает гипотезу четкой функциональной сегрегации между BA 44 и BA 45. В соответствии с точкой зрения Costafreda et al. (2006), BA 44 должен поддерживать фонологический поиск, тогда как BA 45 участвует в семантическом поиске.Напротив, модель № 3 представляет общие функции BA 44 и BA 45 во время фонологического и семантического поиска, где оба региона поддерживают любой процесс. Модели и нейрофункциональные гипотезы, которые они представляют, подробно описаны ниже.

Схема трех моделей DCM, протестированных в настоящем исследовании (подробности см. В тексте). Стрелки обозначают вводимые данные в регионы или внутренние связи между регионами. Линии с черными точками на концах указывают на модуляцию внутренних связей задачами.Сокращения: S — семантическая беглость; P, фонологическая беглость, M1, моторная кора.

Материалы и методы

Участники

Данные подгруппы участников из нашего предыдущего исследования (Heim et al. 2008), которые показали активацию BA 44, BA 45 и моторной коры в сочетании фонологической и семантической беглости задачи были включены в настоящий анализ (19 предметов включены в Heim et al. (2008) плюс один дополнительный предмет). Субъекты, у которых не удалось получить максимум активации во всех трех регионах в пределах предварительно определенного радиуса поиска (см. Ниже) при пороге p <.05 (нескорректированные) были исключены из исходной выборки. Остальные 20 здоровых участников-правшей (средний возраст 28,3 года; 14 женщин) были носителями немецкого языка и имели нормальное или скорректированное зрение. У участников не было в анамнезе неврологических или психических расстройств. Информированное согласие было получено от всех участников. Экспериментальные стандарты были одобрены местным этическим комитетом RWTH Aachen University. С этими 20 участниками был проведен новый анализ случайных эффектов второго уровня, чтобы гарантировать, что первоначально сообщенный образец активации может быть воспроизведен в меньшей выборке (см. Ниже).

Шесть из исключенных субъектов (средний возраст 25,2 года) также имели активацию, перекрывающуюся со всеми тремя регионами в обеих задачах на беглость речи, хотя они не соответствовали строгим критериям для извлечения динамики, примененным выше. Чтобы обобщить результаты первых 20 субъектов, которые соответствовали более строгим критериям включения, эти шесть других субъектов были проанализированы теми же методами, что и 20 включенных субъектов. Их данные сообщаются отдельно.

Задачи

В конструкции блока были применены четыре открытых задачи генерации немецких слов: семантическая, синтаксическая, фонологическая и свободная (без явного критерия).Каждая задача генерации выполнялась в шести блоках (см. Ниже). Для настоящего анализа будут рассматриваться только блоки семантической и фонологической беглости, поскольку мы явно нацелены на проверку конкурирующих гипотез о вкладе BA 44 и BA 45 в эти две задачи. В задании на семантическую беглость испытуемые должны были явно создать примеры для шести категорий: птицы, млекопитающие, еда, оружие, инструменты и игрушки. В задании на фонологическую беглость участники генерировали существительные, начинающиеся с фонем / b /, / f /, / k /, / m /, / sh / и / t /.

Презентация стимула

Визуальные стимулы были представлены в виде письменных строк шрифтом Helvetica с шагом 48 пунктов через очки (VisuaStim ™, Resonance Technology, Калифорния, США). Презентацию стимула контролировали с помощью компьютера, размещенного в диспетчерской, с использованием программного обеспечения Presentation (Neurobehavioral Systems, Олбани, Калифорния, США). В экспериментальной сессии мы протестировали шесть блоков для каждого условия и 24 блока отдыха, разделяющих блоки задач. Письменная инструкция предъявлялась за 6 секунд перед каждым блоком задачи.Блоки начинались сразу после этой инструкции и длились 20 секунд. Все условия были представлены в псевдо-рандомизированном порядке с различной рандомизацией для каждого участника. Общая продолжительность эксперимента составила 19 минут. Каждый блок длился 20 секунд, включая десять попыток по 2 секунды каждое. Данные фМРТ были получены в первые 1,04 секунды каждого испытания с использованием последовательности сгруппированных-ранних (см. Ниже). По истечении этого времени на оставшиеся 0,96 секунды тишины появлялся крестик фиксации, указывая испытуемому, что теперь он или она может произнести следующее слово во время периода молчания (Heim et al., 2008; De Zubicaray et al., 2001). Эта установка предотвращает артефакты восприимчивости, вызванные движением, поскольку субъекты говорят только тогда, когда данные фМРТ не записываются. Более того, это ритмичное генерирование слов уменьшает (релевантное для визуализации) движение головы во время разговора по сравнению с генерацией слов без интервала (Basho et al., 2007).

Сбор и анализ данных

Данные функциональной визуализации

Эксперимент проводился на сканере 3T Siemens Trio. Использовалась стандартная катушка для головы птичьей клетки с поролоновыми прокладками, уменьшающими движение головы.Функциональные данные были записаны из 17 сагиттальных срезов в левом полушарии с использованием последовательности EPI с градиентным эхо-сигналом с временем эхо-сигнала = 30 мс, углом поворота = 90 градусов и временем повторения (TR) = 2 с. Сагиттальная ориентация срезов была выбрана для корректировки движения головы в плоскости, которое является максимальным в плоскости y – z. Сбор срезов в TR был организован таким образом, что все срезы были получены в первые 1040 мс, после чего следовал период отсутствия сбора данных 960 мс для завершения TR, в течение которого испытуемые говорили.Поле зрения составляло 200 мм с разрешением в плоскости 3,1 мм × 3,1 мм. Толщина среза составляла 3 мм с зазором между срезами 1 мм.

Обработка и анализ данных выполнялись с использованием MATLAB 6.5 (The Mathworks Inc., Натик, США) и SPM5 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Великобритания). Два фиктивных изображения, полученные до начала эксперимента, чтобы учесть магнитное насыщение, были отброшены. Предварительная обработка данных включала стандартные процедуры перестройки, нормализации к единому предметному шаблону MNI и пространственное сглаживание (FWHM = 8 мм).Для статистического анализа на уровне отдельного субъекта функции блока для каждого условия генерации слова были свернуты с канонической функцией гемодинамического ответа (HRF). Для каждого участника были рассчитаны контрасты Семантический> Отдых и Фонологический> Отдых. Для группового анализа общей линейной модели (GLM) отдельные контрастные изображения были введены в дисперсионный анализ с повторными измерениями (включая коррекцию несферичности) в качестве анализа случайных эффектов второго уровня для определения местоположения общих и дифференциальных активаций.

Анатомическая локализация

Для анатомической локализации максимумов в групповом анализе мы использовали карты цитоархитектонической вероятности BA 44 (максимум в координатах MNI [x, y, z] −46,10,4) и BA 45 (максимум в −44,28,22) в области Брока (Amunts et al., 1999; Amunts et al., 2004) и BA 4p (максимум при −44, −14,36) в моторной коре (Geyer et al., 1996 ). Эти карты основаны на независимом от наблюдателя анализе цитоархитектуры в образце из десяти вскрытых мозгов (Schleicher et al., 1999; Zilles et al., 2002). Они предоставляют информацию о расположении и вариабельности областей коры в стандартном пространстве MNI (http://www.fz-juelich.de/ime/SPM_Anatomy_Toolbox).

Извлечение временных курсов

Левая BA 44, BA 45 и моторная кора были выбраны в качестве представляющих интерес объемов (VOI). Для каждого субъекта и каждого VOI автоматически определялся индивидуальный локальный максимум (p <0,05 без поправки; см. Mechelli et al., 2005; Eickhoff et al. В печати), который был наиболее близок к групповому максимуму в анализе конъюнкции по всем условиям на уровне отдельного предмета.Локальные максимумы принимались только в том случае, если их расстояние до группового максимума было менее 16 мм. Кроме того, использовался итерационный подход к определению локальных максимумов, чтобы гарантировать, что были выбраны только такие максимумы, которые были ближе к другим максимумам, представляющим те же области (собственный кластер), в отличие от тех, которые представляют любую другую область (соседние кластеры), таким образом обеспечение единообразия определений по предметам. Для каждого VOI был извлечен временной ряд как первый главный компонент всех временных рядов вокселей внутри сферы (радиус 4 мм) с центром на индивидуальном локальном максимуме.Средние координаты MNI (x, y, z), в которых был извлечен временной ряд, были -49,1,9,3,4,6 (BA 44), -45,1,26,6,23,5 (BA 45) и -44,8, -10,8,38,9 ( БА 4р). Дальнейшее обследование подтвердило, что сферический объем экстракции вокруг отдельных локальных максимумов перекрывается с соответствующей цитоархитектонической областью. Поскольку все индивидуальные наборы данных ранее были нормализованы в стандартном координатном пространстве MNI, вероятностный атлас мозга применялся одинаково ко всем участникам.

Для дополнительных шести субъектов временные курсы были извлечены из локального максимума, ближайшего к максимуму группы, которому разрешалось находиться за пределами цитоархитектонической области, пока кластер активации все еще перекрывался с этой областью.

Определение моделей DCM

Анализ DCM был направлен на оценку трех конкурирующих гипотез об организации нижней лобной сети, поддерживающей вербальную беглость (). Важно отметить, что все три вполне могут объяснить результаты, наблюдаемые в анализе GLM, то есть активация в BA 44 и BA 45 в обеих задачах на беглость плюс более высокая активация для фонологической, чем семантической беглости только в BA 44.

Модель № 1

Модель № 1 основан на предположении, что BA 45 участвует в поиске слов независимо от критерия поиска (семантического или фонологического), тогда как BA 44 поддерживает фонологическую обработку (см.Heim et al., 2008). Это моделируется таким образом, что BA 45 получает управляющие входные данные от обеих задач, которые также модулируют прямую связь с моторной корой головного мозга. На основе внутренней связи между BA 44 и 45, предполагаемой в модели, активация также распространяется на BA 44, делая эту область совместно активируемой всякий раз, когда BA 45 активируется в любой задаче беглости. Эта совместная активация происходит автоматически и, следовательно, специально не модулируется ни одной из задач беглости речи. В дополнение к этой автоматической активации BA 44 получает управляющий ввод от фонологической обработки в качестве второго, прямого воздействия на активацию в BA 44.Активация, наблюдаемая в анализе GLM, следовательно, будет результатом следующего потока активации: BA 45 активируется обеими задачами и совместно активирует BA 44. BA 44 получает дополнительную управляемую задачами нисходящую активацию с помощью задачи фонологической беглости, которая увеличивает уровень активации в BA 44 выше, чем в BA 45. Следуя концепции Голда и его коллег об общих и диссоциативных паттернах активации, связанных с контролируемой семантической и фонологической обработкой (Gold et al., 2005), модель № 1 имеет доменное предпочтение БА 44, п.е. общее участие в нескольких задачах (здесь: семантическая и фонологическая обработка) с конкретным участием в одном процессе (здесь: фонология). Gold et al. (2005) рассматривают доменную предпочтительность как более подходящее описание ролей BA 44 и BA 45, чем доменную специфичность , то есть четкую функциональную сегрегацию между регионами.

Модель № 2

Модель № 2 предполагает такую ​​доменную специфичность, то есть функциональную сегрегацию ВА 44 и ВА 45, как было предложено Costafreda et al.(2006). Поскольку эта гипотеза подразумевает BA 45 только в семантике и BA 44 только в фонологическом извлечении, задача семантической беглости была определена как управляющий вход в BA 45. Затем активация распространяется на моторную кору и BA 44. Этот поток активации модулируется исключительно посредством смысловая задача. Кроме того, BA 44 управляется условием фонологической плавности, которое также является единственным модулятором прямых соединений в BA 45 и моторную кору. В этой модели семантическая активация в BA 45 является результатом управляющего входа, тогда как фонологическая активация в BA 45 происходит через внутреннюю связь с BA 44.Обратный паттерн верен для BA 44. Более высокая активация в BA 44 для фонологической, чем семантической беглости может быть вызвана тем фактом, что управляющий вход в BA 44 выше, чем в BA 45, и что уровни активации модулируются задачи посредством модуляции внутренних связей BA 44 ↔ BA 45.

Модель № 3

Модель № 3 представляет общие функциональные возможности BA 44 и BA 45 во время как фонологического, так и семантического поиска. Таким образом, дифференциальная активация является результатом относительного участия и вычислительной нагрузки, в то время как нет фундаментального различия между ролями этих двух областей в двух условиях беглости.Следовательно, модель № 3 представляет гипотезу о том, что BA 44 и BA 45 левой IFG функционируют как надмодальный исполнительный модуль, выбирающий релевантную для задачи информацию среди конкурирующих альтернатив (см. Thompson-Schill 2003). Соответственно, семантическая и фонологическая беглость служат движущими факторами в BA 44 и BA 45 в соответствующей модели DCM. Внутренние связи между обеими областями и моторной корой модулируются обеими задачами. Различия между фонологической и семантической активацией в BA 44 и BA 45 могут возникать из-за разной величины управляющего воздействия, разной силы внутренних связей или комбинации того и другого. ВНИМАНИЕ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

Выбор модели и проверка параметров

Чтобы сравнить три разные модели, мы использовали процедуру выбора байесовской модели (BMS) (Penny et al., 2004; Heim et al. 2009). BMS опирается на так называемое модельное свидетельство, которое дается апостериорной вероятностью p (y | m) наблюдения данных y для конкретной модели m, интегрированной по параметрам модели. Учитывая две модели i и j и их доказательства, байесовский фактор (BF) B _ij определяется как отношение p (y | m = i ) / p (y | m = j ).BF количественно определяет, сколько доказательств в пользу модели i (по сравнению с моделью j ) предоставлено экспериментальными данными. В такой процедуре попарного сравнения моделей BF = 1 указывает на эквивалентность моделей; BF> 1 означает свидетельство в пользу первой модели, а BF <1 означает свидетельство в пользу второй модели. Этот подход был реализован следующим образом. Во-первых, BF для парных сравнений трех моделей для каждого субъекта были рассчитаны с использованием процедур, реализованных в SPM5.Поскольку отдельные субъекты представляют собой независимые наблюдения, средний байесовский фактор (ABF) для каждого попарного сравнения был рассчитан как среднее геометрическое для всех конкретных BFs (Smith et al., 2006; Stephan and Penny 2007). После определения оптимальной модели с помощью BMS, апостериорные оценки ее параметра модели (управляющие входные данные, внутренние связи и модуляции) от всех субъектов были введены в одинарный t-тест (SPSS 15.0, поправка Бонферрони для множественных сравнений), чтобы проверить, действительно ли они значительно отличались от нуля в нашей группе из 20 участников.Таким образом, вывод о параметрах модели концептуально эквивалентен идее анализа случайных эффектов в классической статистике в предположении сферичности отдельных параметров.

Моделирование модели

Архитектура тестируемых моделей была мотивирована выше. Общей чертой этих моделей является то, что регионы получают входные данные по одному условию (например, семантическая беглость), и в то же время внутренние связи в модели модулируются одним и тем же условием.В настоящее время обсуждается, что такие архитектуры моделей могут искажать итоговые оценки параметров (см. Https://www.jiscmail.ac.uk/cgi-bin/webadmin?A2=ind05&L=SPM&P=R568755). Одна из возможностей проверить, присутствует ли такая систематическая ошибка, состоит в том, чтобы сгенерировать наборы синтетических данных на основе модели, которая получила наибольшее количество доказательств при выборе байесовской модели, настроить имитационную модель на основе этих синтетических данных, а затем сравнить средние параметры синтетических данных. сгенерировал модели с моделями с лучшими эмпирическими данными.Различия между двумя наборами параметров указывают на наличие смещения. Соответственно, мы сгенерировали столько смоделированных DCM, содержащих синтетические наборы данных, сколько участников исследования (N = 20), используя процедуры spm_dcm_create.m и spm_dcm_generate.m , содержащиеся в SPM5. Эти 20 синтетических DCM были основаны на индивидуальных параметрах модели № 1 каждого участника, то есть на отдельных выбранных моделях, с отношением сигнал / шум 2. Затем синтетические DCM оценивались как «реальные» модели, содержащие эмпирические данные. , и оценки параметров были извлечены, как описано выше.Затем эти параметры сравнивали с параметрами эмпирической модели № 1 с использованием t-критериев для парных выборок.

Результаты

Данные о производительности

Испытуемые произвели в среднем 48,7 (диапазон: 36–57; стандартная ошибка среднего: ± 1,29) слов в семантическом состоянии и 46,7 (диапазон: 34–58; стандартная ошибка среднего: ± 1.68) слова в фонологическом состоянии. Эти показатели были статистически идентичными ( т ₁₉ = 1,42; p = 0,171).

Общий анализ линейной модели

В ходе общего анализа линейной модели мы подтвердили, что ранее сообщенный образец результатов (Heim et al.2008) был воспроизведен в подгруппе добровольцев, протестированных в настоящем исследовании. В обоих заданиях на беглость была общая активация BA 44 и BA 45. В BA 45 активация была одинаково высокой для семантической и фонологической беглости, тогда как активация была выше для фонологической обработки, чем для семантической обработки в BA 44 (). Локальные максимумы активаций располагались в координатах MNI (x, y, z) −46,10,4 (BA 44), −44,28,22 (BA 45) и −44, −14,36 (двигательная кора головного мозга). ).

Стандартный GLM-анализ активации цитоархитектонических ВА 44 (светло-серый) и ВА 45 (темно-серый) во время семантической (красный) и фонологической (синий) беглости.Данные показывают участие обоих регионов в обеих задачах беглости речи (см. Анализ конъюнкций, выделенный фиолетовым цветом), с одинаковыми уровнями активации в BA 45, но более высокой активацией для фонологической беглости, чем для семантической беглости в BA 44 (желтый). Все карты активации имеют пороговое значение p _corr <0,05 FWE-скорректировано на объем объединенных карт максимальной вероятности левого BA 44 и BA 45 (см. Eickhoff et al.2006) и замаскированы включительно с этим поиском. объем. Другие немеченые серые оттенки относятся к другим цитоархитектонически определенным областям, не имеющим отношения к цели настоящего анализа.

Выбор байесовской модели

Попарное сравнение трех моделей выявило превосходные доказательства в пользу модели №1. Она превосходила модель №2 (ABF = 32,79) и получила больше доказательств, чем модель №3 (ABF = 88,18). ). Более того, были положительные доказательства в пользу модели № 3 по сравнению с моделью № 2 (ABF = 15,65). Индивидуальные BF для каждого попарного сравнения моделей представлены в.

Таблица 1

5 7,06

63

Та же закономерность возникла и для шести субъектов, чьи локальные максимумы были в VOI, но за пределами определенного объема поиска (см. Подробности).

Вывод параметров

Анализ случайных эффектов (t-тесты для одной выборки) параметров модели № 1, получившей наивысшее свидетельство в процедуре BMS, дал следующие результаты (см.). Все значения управляющих входов в BA 44 и BA 45 были значительно больше нуля ( p <.05 Бонферрони с поправкой на множественные сравнения). Это означает, что активация в BA 44 и BA 45 увеличивается, когда выполняется одно из двух заданий на беглость речи. Точно так же внутренние, то есть не зависящие от контекста, связи между BA 44, BA 45 и моторной корой все значительно отличались от нуля ( p <0,05 с поправкой Бонферрони для множественных сравнений). Такие положительные внутренние связи означают, что активация в одной из областей распространяется на связанные области, тем самым повышая уровень активации там.В настоящей модели это справедливо для соединений от BA 44 и BA 45 к моторной коре, указывая на то, что активация, вызванная заданием, в BA 44 и BA 45 приводит к усилению активации в моторной коре. Сходным образом активация, индуцированная заданием в BA 45, оказывает облегчающее влияние на активацию в BA 44 и, таким образом, добавляет к активации, индуцированной в BA 44 заданием фонологической беглости. Интересно, что существует отрицательное внутреннее влияние BA 44 на BA 45, подразумевая, что активация BA 44 ингибирует и, таким образом, снижает уровень активации в BA 45.Наконец, все модуляции внутренних связей от BA 44 и BA 45 к моторной коре семантическими и фонологическими задачами были значительно больше нуля, что указывает на увеличение соответствующих сил сцепления, когда испытуемым приходилось выполнять задание на беглость речи. . Схема входов, внутренних соединений и модуляций модели с наилучшими доказательствами показана на рис.

Значимые оценки параметров (входы, внутренние связи и модуляции) DCM с наилучшими доказательствами (модель № 1).Зеленый цвет указывает на значения больше нуля, красный цвет — отрицательные значения. Стрелки с числами в прямоугольных ячейках обозначают вводные данные. Стрелки с числами без прямоугольников показывают внутренние соединения. Модулирующие воздействия обозначены овальными рамками. Сокращения: SEM, семантическая беглость; PHO, фонологическая беглость; М1, моторная кора.

Таблица 2

Моделирование модели

Наконец, параметры каждой из 20 смоделированных моделей, основанных на наборах синтетических данных, сравнивались с параметрами эмпирической модели №1. Параметры были идентичны параметрам модели № 2, что свидетельствует об отсутствии смещения в модели № 1.

Обсуждение

Здесь мы сравнили три динамические каузальные модели, представляющие альтернативные гипотезы о роли цитоархитектонических BA 44 и BA 45 во время вербальной беглости.Примененная процедура выбора байесовской модели показала, что модель с предпочтительностью предметной области BA 44 получила более высокие эмпирические доказательства, чем модели, отражающие функциональную специализацию (например, BA 44, поддерживающую фонологическую и BA 45, поддерживающую семантическую обработку) или общую функциональность (например, BA 44 и BA 45 в равной степени участвуют в фонологической и семантической обработке). Домен-предпочтительность в модели с наилучшими доказательствами характеризовалась участием BA 44 (и BA 45) как в фонологической, так и в семантической беглости, в то время как BA 44 получал дополнительный целевой входной сигнал от фонологической обработки.

Этот результат подразумевает, что доменная специфичность BA 44 (для фонологической обработки) и BA 45 (для семантической обработки) может быть недостаточной для полного объяснения их вклада в речевую беглость. Такая фундаментальная дихотомия ролей BA 44 и BA 45 была предложена на основе недавнего обзора литературы по исследованиям беглости речи (Costafreda et al. 2006; Gough et al. 2005). Такая точка зрения не была подтверждена результатами настоящего исследования. Скорее, модель, которая была наиболее подтверждена экспериментальными данными, соответствует гипотезе о том, что BA 45 участвует в процессах поиска слов в целом (т.е. согласно семантическим и фонологическим критериям), тогда как BA 44 совместно активируется, в то время как происходит дополнительная фонологическая обработка (см. Heim et al. 2008). Такая позиция не противоречит более ранним исследованиям, предполагающим участие BA 45 в выборе слов во время семантической беглости (например, Amunts et al. 2004), а скорее дополняет их, обеспечивая комбинированный учет семантической фонологической обработки и . Здесь следует отметить, что настоящие результаты и выводы относятся только к беглости речи.Другие исследования (например, Gough et al.2005) убедительно продемонстрировали двойную диссоциацию между задней и передней частью левой IFG во время понимания слов. Когда испытуемые выполняли суждения о семантических синонимах, транскраниальная магнитная стимуляция влияла на производительность только на переднем, но не на заднем участке стимуляции. Обратная картина наблюдалась для фонологических суждений о гомофоне. Однако в этом исследовании после извлечения из ментального лексикона слов не было; скорее, суждения были выполнены для заданных стимулов.Следовательно, вполне возможно, что специфичность предметной области может, при определенных требованиях задачи, характеризовать роли задней и передней части левой IFG во время понимания слова, тогда как предпочтительность предметной области (как в настоящем исследовании) является лучшей характеристикой во время слова. поколение. Альтернативное объяснение различных эффектов в исследовании Gough et al. (2005), и настоящее исследование может заключаться в том, что в целом семантическая задача Gough et al. (2005) исследование было более сложным, чем фонологическая задача, о чем свидетельствует снижение точности семантических суждений.Если передняя часть левой IFG (предположительно BA 45) задействована в процедурах отбора и извлечения, любое вмешательство должно быть более значительным, чем сложнее становится задача — в точности такая же закономерность, которую наблюдали Gough et al. (2005). С другой стороны, более выраженный эффект интерференции для фонологической обработки в задней части левой IFG (предположительно BA 44) полностью согласуется с настоящими данными, которые выявили дополнительную фонологическую обработку в BA 44. Таким образом, кажущиеся разные результаты по Gough et al.(2005) можно объяснить в рамках настоящего исследования. Однако наименее распространенным определяющим фактором является то, что предпочтительность предметной области является хорошим описанием ролей BA 44 и BA 45 во время поиска слов во время выполнения задач на вербальную беглость.

Возникает вопрос, как можно далее охарактеризовать функциональное взаимодействие BA 45 и BA 44 во время беглости речи. Совместная активация BA 44, когда BA 45 активируется семантической и фонологической беглостью, плюс дополнительный движущий вклад в BA 44 только фонологической беглостью, согласуется с понятием доменной предпочтительности BA 44, которое было предложено Gold et al. al.(2005; см. Также Gold & Buckner 2002). Домен-предпочтительность подразумевает, что область мозга преимущественно участвует в одном типе когнитивного процесса (здесь: фонологическая обработка), но также поддерживает другие процессы (здесь: поиск слов в целом). Другими словами, данные предполагают, что BA 44 участвует (по крайней мере) в двух процессах во время вербальной беглости, один процесс специфичен для фонологической беглости, а другой процесс, более широко вовлеченный в поиск слова. Доказательства того, что BA 44 поддерживает разные типы фонологических процессов, получены из множества исследований нейровизуализации, в которых используется ряд различных фонологических задач.К таким задачам относились фонематические решения по парам слогов (Burton et al., 2000), фонематическая последовательность (Démonet et al., 1992), преобразование графемы в фонемы в словах с высоким и низким соответствием между буквами и звуками (Fiez et al. 1999), тесты фонематической осведомленности (Katzir et al. 2005) или счет слогов (Poldrack et al. 1999). Предполагая наличие по крайней мере двух различных связанных с фонологией процессов в BA 44, потенциальным процессом-кандидатом, специфичным для фонологической беглости, является обработка фонематического сигнала для генерации слова в задаче фонологической беглости.Такая обработка будет включать сохранение в фонологической рабочей памяти и сравнение начальной фонемы найденного слова с этой репликой. В соответствии с этим предположением Zurowski et al. (2002) продемонстрировали участие глазной части левой IFG (приблизительно BA 44) как в фонологической рабочей памяти, так и в фонологических решениях. Вторым, более общим процессом, общим для задач фонологической и семантической беглости речи, может быть получение фонологического кода (т.е. звуковая форма) слова, которое должно быть произведено, или последующая силлабификация (т. е. группировка фонем в слоги; см. модель языкового производства, разработанную Levelt и его коллегами, например Levelt et al.1999). Настоящее исследование не было разработано, чтобы различать эти два альтернативных процесса, которые оба связаны с фонологической обработкой в ​​языковом производстве. Тем не менее, предварительный вывод можно сделать на основе обзора исследований нейровизуализации с участием открытой речи (Indefrey & Levelt 2004).Согласно этому обзору, силлабификация критически затрагивает задний аспект левой IFG (и, следовательно, BA 44), тогда как извлечение фонологического кода, по-видимому, задействует задние аспекты левой верхней и средней височных извилин. Таким образом, кажется вероятным, что второй, неспецифический процесс, поддерживаемый BA 44 во время вербальной беглости, включает построение слогов из фонем в качестве подготовки к последующей артикуляции.

Подводя итог, мы до сих пор определили три процесса, происходящие в области Брока во время вербальной беглости: извлечение слова из ментального лексикона (BA 45), слоговая форма (BA 44) и обработка фонематического сигнала, согласно которому слова должны быть выбранным во время заданий на фонологическую беглость (также BA 44).Одним из критериев проверки этого гипотетического сценария может быть его соответствие значениям параметров модели, то есть паттерну внутренних связей и их модуляции, зависящей от задачи. Тесты параметров показали, что все регионы связаны друг с другом. Большинство этих связей были положительными, отражая увеличивающийся поток информации из одного региона в другой. Интересно, однако, что связь BA 44 ↔ BA 45 была отрицательной. Этот паттерн подразумевает, что увеличение активации BA 44 приводит к снижению активации BA 45, т.е.е., процессы в BA 44 подавляют процессинг в BA 45. После аргументации о функциях BA 44 и BA 45 во время вербальной беглости, можно было бы, таким образом, утверждать, что обработка сигнала фонематической задачи или силлабификации (или того и другого) подавляет извлечение слов из ментального лексикона. Другими словами, тормозящее влияние ВА 44 на ВА 45 может иметь два функциональных аспекта для поиска слов, один из которых связан с обработкой фонематической подсказки задачи, а другой — с силлабификацией.Во-первых, когда дается фонематическая реплика, поиск подходящей записи в ментальном лексиконе должен быть ограничен когортой, начинающейся с этой фонемы, в то время как все остальные записи должны быть запрещены. Во-вторых, когда запись была извлечена из ментального лексикона и ее фонологический код впоследствии обрабатывается, дальнейший лексический поиск не требуется до начала поиска следующего слова. Это означает, что во время фонологической обработки слова, которое должно быть произведено, лексический поиск в ВА 45 должен быть прерван, что может потребовать запрета со стороны ВА 44, где происходит фонологическая обработка.Эти два варианта, то есть ограничение лексического поиска фонематической репликой и прерывание лексического поиска во время силлабификации извлеченной статьи из ментального лексикона, не исключают друг друга. Однако настоящий анализ не дает достаточной информации, чтобы различить эти два варианта или выявить, происходят ли оба типа тормозных процессов поочередно. Исследование этих двух потенциальных процессов потребует разработки, связанной с событиями, включающей независимое управление обоими процессами, и поэтому должно быть передано в будущее исследование.Для целей настоящего исследования важно подчеркнуть, что набор параметров, и в частности тормозящая связь от BA 44 к BA 45, соответствует функциям BA 44 и BA 45, предложенным выше (обработка фонологического реплика и слоговая форма в BA 44, поиск слов в BA 45).

Помимо такого подробного анализа процессов, поразительно, что BA 44 оказывает тормозящее влияние на BA 45. Лишь в нескольких исследованиях функциональной связности до сих пор проводилось различие между подобластями левой IFG (Bitan et al.2007; Bokde et al. 2001; Heim et al. 2009; Mechelli et al. 2005), тогда как другие рассматривали IFG как одну функциональную единицу (например, Аллен и др., 2008; Битан и др., 2005; 2006; Фристон и др., 2003, Куаглино и др., 2008). Среди тех исследований, которые действительно различали области в пределах левой IFG, только два (Bitan et al. 2007; Heim et al. 2009) анализировали эффективную связь между ними. Оба исследования обнаружили положительные взаимные внутренние связи между цитоархитектоническими BA 44 и BA 45 (Heim et al., 2009) и между вентральными и нижними конечностями.дорсальный аспект IFG, соответственно (Bitan et al. 2007). Таким образом, на первый взгляд, эти исследования кажутся несовместимыми с выводом настоящего исследования о том, что BA 44 имеет отрицательную внутреннюю связь с BA 45. Однако необходимо учитывать, что внутренние связи зависят от экспериментальной задачи, которая используется в изучение. Как Bitan et al. (2006) показали, что сила внутренних связей между регионами может меняться в зависимости от требований задачи, и даже их полярности могут меняться. Следовательно, вполне вероятно, что ВА 44 и ВА 45 могут иметь разные модели внутренних связей во время чтения слов по сравнению с.псевдословы (Heim et al. 2009), рифмующиеся суждения о визуально представленных словах (Bitan et al. 2007) и открытое производство слов в различных типах задач на беглость речи (настоящее исследование).

Что касается обобщения результатов, следует рассмотреть два аспекта. (1) Можно критиковать, что только около 4/7 данных из исходного анализа GLM можно было включить в настоящий анализ DCM, потому что только 20 из 28 субъектов имели различимую активацию во всех трех VOI в соответствии с четкими критериями, которые мы определили. априори.Однако дополнительный анализ шести из оставшихся субъектов, которые также активировали все три VOI, подтверждает результаты первичного анализа DCM. Для этих шести субъектов модель № 1 также была моделью с наибольшим положительным доказательством; более того, схема подключения была сопоставимой, по крайней мере, качественно. Хотя входные данные в BA 44 и отрицательная внутренняя связь между BA 44 и BA 45 не достигли значимости, это вполне можно объяснить слабой мощностью, учитывая небольшой размер выборки здесь.Как видно из рисунка, сворачивание двух образцов снова дает убедительное свидетельство модели результатов, описанной выше. Наконец, достоверность результатов нашей исходной выборки была дополнительно подтверждена моделированием модели DCM с использованием синтетических данных, которые не выявили никаких доказательств какой-либо систематической ошибки в выбранной модели № 1 на основе эмпирических данных. (2) Одно потенциальное ограничение возможности обобщения данных возникает из-за того, что три DCM, которые сравнивались в настоящем исследовании, могут рассматриваться как неравно экономные, учитывая результаты предыдущего анализа GLM.Принимая во внимание паттерн управляющих входов, модель № 1, которая получила наибольшее количество доказательств в процедуре выбора байесовской модели, больше всего похожа на паттерн активации в анализе GLM с равным вкладом семантической и фонологической беглости в область 45 и дополнительной фонологической точностью. ввод в область 44. Можно утверждать, что две другие модели требуют дополнительных предположений о силе внутренних связей, чтобы одинаково хорошо объяснить данные GLM. Этот аргумент отчасти верен, в частности потому, что управляющие входы в DCM отражают силу активации в анализе GLM.

Однако DCM не только содержит управляющие входы как единственный набор параметров, но, скорее, три набора параметров. Внутренние связи и их модуляции так же важны, как и управляющие факторы, чтобы моделировать влияние регионов друг на друга. Понятие «дополнительных предположений» не принимает во внимание это понятие трех наборов параметров, имеющих одинаковую важность. Кроме того, есть эмпирические доказательства против проблемы экономии данных. Если бы модель № 1 была априори самой экономной, можно было бы ожидать высоких BF для сравнения модели № 1 с двумя другими моделями, но низких BF для сравнения между двумя другими моделями.Эмпирическая картина иная. В то время как сравнение моделей №1 и №3 действительно показывает высокий скорректированный BF (88,18), BF при сравнении моделей №1 и №2 (11,51) находится только в том же диапазоне, что и при сравнении моделей №3. и №2 (9.03). Чтобы полностью исключить вопрос о экономии, в будущих исследованиях следует проверить три DCM, определенные в настоящем исследовании, на новой выборке субъектов, проходящих повторное исследование, и подтвердить анализ, представленный здесь.

Разница между осями Dana 44 нового поколения и более ранними версиями

Эта запись была опубликована 17 июня 2015 г. автором admin.

Dana 44 была желанной осью для автомобилей Jeep почти с момента ее появления в 1940-х годах. Но прежде чем вы слишком взволнованы тем, что выиграете Postal Jeep 44 или даже потратите много энергии на то, чтобы пускать слюни на Dana 44 следующего или нового поколения, использовавшуюся под Jeep Wrangler JK 2007-2016 годов, вы должны сами узнать факты. Не все 44 одинаковы.

Dana 44 производилась почти 70 лет и являлась оригинальным оборудованием автомобилей Jeep, Ford, GM, Dodge, International Harvester и Studebaker и даже Isuzu Rodeo и Honda Passport.И почти у каждого из них была какая-то уникальная, интересная спецификация только для этой модели. Dana 44 предлагалась как с высокой, так и с низкой шестерней, с центральными и смещенными тыквами. Заводские полуоси варьировались от 10 до 32 с диаметром от 1,175 дюйма до 1,41 дюйма.

Однако мы слышим больше недоразумений по поводу нового поколения Dana 44, чем по любым другим. Для простоты все старые оси Dana 44 можно объединить в одно поколение. Диаметр зубчатого венца и внутренние размеры сердечника практически не изменились.Впервые изменения появились в Dana 44s для TJ модели Rubicon. В этих осях использовались уникальные кольцо и шестерня, но большинство других функций остались прежними (например, держатели, подшипники).

С развитием Jeep JK была создана новая версия Dana 44, которую некоторые называют Dana 44 второго, следующего или нового поколения. Вот почему мы составили эту сравнительную таблицу, которая показывает разницу между наиболее обычное первое поколение 44, следующее поколение 44, предложения MOPAR 44 и наш собственный Dynatrac ProRock 44.

Примечания: Последняя полноразмерная прямая ось 44F: 1987 Jeep J-truck 1987, 1992 Grand Wagoneer, 1979 Ford Bronco, F150 / 250, GM 79/80 K10 / 20, Dodge 1984 Non-Disconnect, 1985/2001 с Только отключение.Вновь появился в TJ 2003 Rubicon. Существовали редкие версии от неамериканских автомобилей.

Вы можете скачать эту диаграмму в формате PDF, щелкнув здесь: New_Gen_Dana_44_comparison_chart_Dynatrac

Вот что сбивает с толку: в Dana 44 следующего поколения используется зубчатый венец другого размера в зависимости от того, передняя это или задняя ось. Передняя часть использует старую коронную шестерню диаметром 8,5 дюйма, а задняя — 8,8-дюймовую коронную шестерню. Как передняя, ​​так и задняя части имеют валы-шестерни большего диаметра и подшипники шестерни с большим внутренним и внешним диаметром.Больший диаметр этих компонентов способствует прочности и устойчивости. Однако спереди подшипники шестерни расположены ближе друг к другу по сравнению с Dana 44 первого поколения. В задней части они разнесены, как и в первом поколении, для большей прочности.

Несущие подшипники немного больше в диаметре, чем у нового поколения Dana 44, установленного в моделях Rubicon. Еще одно отличие заключается в конструкции дифференциала. Поперечный шкворень в Rubicon следующего поколения 44 находится не на том же месте, что и в первом поколении, поэтому требуются полуоси разной длины.В передних полуосях модели Rubicon следующего поколения 44 также использовались рулевые шарниры большего размера, а вокруг шарниров было больше мяса. JK, отличные от Rubicon, поставлялись только с задней осью Dana 44. Подшипники дифференциала и опоры в моделях, отличных от Rubicon, такие же, как и в 44-х годах более раннего поколения.

При проектировании Dynatrac ProRock 44 для Jeep JK мы учли изменения в новом поколении 44 и разработали картер оси, который был намного прочнее стандартного и позволял владельцам заменять внутренние детали моста Rubicon.Это помогает клиентам снизить свои расходы и сохранить заводские средства управления шкафчиками. В наш корпус ProRock 44 можно установить и обычный шкафчик, если у вас нет Rubicon. Каждый ProRock 44 начинается с запатентованного центра из чугуна с шаровидным графитом, который обеспечивает лучший дорожный просвет среди всех мостов с шаровидным графитом. Мы оснащаем их нашими массивными поковками, и они поставляются либо с новыми стандартными шаровыми шарнирами, либо с восстанавливаемыми шаровыми шарнирами Dynatrac HD и новыми уже установленными втулками подвески. Наш ProRock 44 Unlimited поставляется с осевыми трубками диаметром 3 дюйма и толщиной стенки ½ дюйма.Вы можете узнать больше о том, что делает наш ProRock 44 лучшим выбором для вашего Jeep, из видео ниже.

Цитоархитектоническая и рецепторархитектоническая организация в области Брока и окружающей коры

Сравнение беспроводной системы ЭЭГ с сухим электродом и традиционной системы ЭЭГ с проводным мокрым электродом для клинических приложений

Субъекты

Шестнадцать субъектов, которые сообщили о своем здоровье на момент записи (возраст = средний: 42.3 года, диапазон: 26–79 лет) и 16 пациентов (возраст = средний: 71,0 года, диапазон: 50–83 года) были включены в исследование. Пациенты сообщили о нарушении субъективной памяти (SMI), но, за исключением двух, не соответствовали шкале краткого исследования психического состояния (MMSE) для легкого когнитивного нарушения. О сопутствующих заболеваниях не сообщалось. Здоровые испытуемые были набраны из студентов и сотрудников Магдебургского университета, а также из родственников пациентов с СМИ. Пациенты с ТПЗ были направлены из клиники деменции в неврологическое отделение.Субъекты включались только в том случае, если они могли понять процесс получения согласия. Никаких дополнительных критериев исключения не применялось. Текущий эксперимент проводился в рамках клинического исследования и был одобрен местным комитетом по этике Университета Отто-фон-Герике. Все субъекты дали информированное согласие. Подробная информация об остроте зрения и слуха была недоступна, но все участники смогли прочитать информационный лист и понять устные инструкции.

Экспериментальные процедуры

Все записи проводились в одной комнате неврологического факультета Магдебургского университета примерно в одно и то же время дня (непосредственно перед или после полудня).Каждый сеанс записи включал последовательность из четырех компонентов, при этом испытуемые сидели в вертикальном положении: ЭЭГ в состоянии покоя (рсЭЭГ) с открытыми глазами (2 мин, чтобы испытуемые ознакомились с ситуацией записи), рсЭЭГ с закрытыми глазами (5 мин) , задача визуального внимания, которая вызвала визуальный вызванный потенциал P100 (VEP), и задачу визуального обнаружения цели, которая вызвала компонент P3 ERP. Каждый субъект участвовал в двух сеансах записи, в одном из которых использовалась обычная гарнитура с мокрым и проводным электродом, а во втором — гарнитура с сухим и беспроводным электродом.Последовательность двух сеансов была рандомизирована и уравновешена для разных субъектов, с максимум одной неделей между сеансами записи.

Все записи были выполнены главным медицинским техническим ассистентом неврологической университетской клиники с многолетним опытом клинической ЭЭГ (регистрации как рсЭЭГ, так и вызванных потенциалов). Впоследствии все ЭЭГ были визуально проверены и оценены неврологами ЭЭГ с обширным клиническим опытом ЭЭГ. Качество сигнала дополнительно проверялось с помощью процедуры автоматического обнаружения артефактов, как описано ниже.

Барри и др. . ²⁸ и Staba ²⁹ показали, что рсЭЭГ с открытыми глазами в первую очередь отражает корковую обработку визуального ввода. Эти процессы могут различаться между двумя сеансами записи и, таким образом, приводят к вариациям, не связанным с типом системы ЭЭГ. Поэтому мы представляем только результаты рсЭЭГ, записанные при закрытых глазах.

Кроме того, мы также сообщаем о времени, которое потребовалось для установки двух типов гарнитур, включая размещение электродов.

Запись ЭЭГ с использованием влажных электродов

Клинический регистратор ЭЭГ Inomed PL231 (Inomed Medizintechnik GmbH; Emmendingen, Германия) использовался для референтной записи ЭЭГ со всех 19 пассивных электродов Ag / AgCl на основе международной системы 10–20 (FP1, FP2, F7, F3, Fz, F4, F8, T3, C3, Cz, C4, T4, T5, P3, Pz, P4, T6, O1 и O2 согласно Джасперу и его коллегам (1958) ²⁴ плюс двусторонние сосцевидные отростки, которые где помещали на левую и правую мочку уха.Электрод сравнения / заземления располагался близко к Cz / Fpz.Сопротивление электродов поддерживалось ниже 5 кОм во всех местах записи и электродных площадках. Входное сопротивление усилителя ЭЭГ было> 100 МОм. Все сигналы подвергались фильтрации нижних частот с частотой отсечки 90 Гц (-3 дБ) и оцифровывались с частотой дискретизации 256 Гц (разрешение 16 бит, младший значащий бит (LSB) 0,5 мкВ, шум с укороченными входами <2,5 мкВ от пика до пика). пик).

Для установки электродов и записи ЭЭГ испытуемых усаживали в удобное кресло. Коммерческий колпачок ЭЭГ (резиновая сетка, также известная как колпачок Шретера, см.рис.1) использовался для ручного размещения каждого из влажных электродов в соответствии с анатомическим расположением в соответствии с системой из 10–20 электродов (каталожный номер ²⁴ , см. ³⁰ для получения дополнительной информации). Специалист по ЭЭГ выбрал из трех возможных размеров колпачок, который лучше всего подходил к голове отдельного пациента. В соответствии с рекомендациями ³¹ , средняя точность этой процедуры составляет около 4 мм по сравнению с координатами, определенными с помощью лазерно-оптической процедуры в этом исследовании.

Гарнитуры ЭЭГ.Слева: сухая и беспроводная система ЭЭГ: гарнитура F1 с электродами из серебра. Модуль в верхней части гарнитуры содержит все устройства для обработки, хранения и передачи сигналов ЭЭГ. На вставке показан сухой электрод, установленный на каждом из 19 электродов 10–20. Справа: Влажная и проводная система ЭЭГ: записывающая сеть Inomed с электродами Ag / AgCl.

Запись ЭЭГ с использованием сухих электродов

Недавно разработанная CE-сертифицированная сухая ЭЭГ-гарнитура F1 (Nielsen TeleMedical, Магдебург / Германия) состоит из 19 сухих электродов, магнитно прикрепленных к гарнитуре, подключенной к модулю, как показано на рис.1. Информированное согласие было получено от субъекта, показанного на этом рисунке, на публикацию с идентифицирующей информацией или изображениями в онлайн-публикации с открытым доступом. Этот модуль включает в себя плату с усилителем и электроникой оцифровки, которая обеспечивает беспроводную передачу сигнала на базовую станцию; однако в качестве альтернативы он может хранить до 24 часов данных ЭЭГ на встроенной микросхеме флэш-памяти, что делает возможной полную мобильность в домашней среде записи.

Регистрирующая система состоит из сухих электродов с двумя подпружиненными серебряными штырями на электрод (аналогичные решения см. Также ^19,22,32 ). Штифты доступны двух разных длин (12 и 15 мм) для размещения различных форма головы и объем волос, что позволяет избежать ремешка для подбородка.Установка двух выводов на электрод соответствует результатам предыдущего исследования ³² , в котором систематически оценивались различные конструкции сухих электродов, различающиеся количеством выводов (называемых в их статье «пальцами») на электрод. Эти авторы пришли к выводу, что «более редкое расположение пальцев более устойчиво к различным вариантам использования и более эффективно проникает сквозь волосы на коже головы».

ЭЭГ была записана с 19 упомянутых выше обычных положений 10–20 сухих электродов, плюс дополнительные электроды из серебра на левом и правом сосцевидном отростке, которые были помещены на кожу головы (т.е.е. сзади, но не на мочках ушей) с помощью одноразовой наклейки. Заземляющий электрод и электрод сравнения располагались вблизи Fpz. На каждом участке электрода (кроме сосцевидных отростков) двойной подпружиненный серебряный штифт регистрировал сигналы ЭЭГ. Входной импеданс усилителя по постоянному току составляет 500 МОм, что соответствует высокому импедансу электродов, ожидаемому от сухих электродов, и среднему импедансу примерно 500 кОм, зарегистрированному в этом исследовании (см. Результаты). Чтобы свести к минимуму шум окружающей среды, мешающий сбору данных (например, близлежащие движущиеся объекты), гарнитура полностью пассивно экранирована.Кроме того, система оснащена активным контуром обратной связи через заземляющий электрод. После аналоговой фильтрации нижних частот (частота среза 95 кГц) и передискретизации с частотой 1 МГц / канал сигналы подвергались цифровой фильтрации нижних частот с частотой среза 130 Гц (-3 дБ) и, наконец, понижались до 500 Гц / канал (цифровое разрешение 24 бита). , LSB 0,04 мкВ, шум с укороченными входами <2,0 мкВ от пика до пика).

Установка сухих электродов и запись выполнялись на том же кресле, что и упоминалось ранее.Гарнитура с сухим электродом F1 была установлена ​​на голове субъекта тем же специалистом по ЭЭГ, который выполнял записи влажной ЭЭГ. Гарнитура F1 доступна в трех разных размерах, чтобы соответствовать разным размерам головы. После нанесения набор относительных положений электродов задается соответствующей рамкой, удерживающей электроды, что позволяет избежать смещения отдельных электродов. Тем не менее, систематическая ошибка в несколько миллиметров, влияющая на все электроды, может иметь место, что также может происходить с мокрыми электродными колпачками с фиксированным расположением электродов.

Анкета для оценки принятия испытуемыми гарнитур ЭЭГ

Всех испытуемых попросили оценить уровень комфорта и удобство использования влажных и сухих систем ЭЭГ. Для этого после записи заполнили письменную анкету. Как показано в таблице 1, большинство испытуемых высказались за использование сухой ЭЭГ-гарнитуры F1. Это справедливо для приблизительно 20-минутной записи на пациента и гарнитуру (включая перерывы между четырьмя компонентами). Однако, учитывая, что несколько испытуемых выразили дискомфорт по поводу остроты контактов на сухих электродах в конце записи, возник вопрос, сможет ли гарнитура с влажными электродами в случае более длительных периодов записи (как ожидается в домашних записях) быть выгодным.Чтобы решить эту проблему, мы набрали дополнительно 22 пациента и 20 здоровых добровольцев (общий средний возраст 46,7 года, 25 женщин) и попросили их носить гарнитуру / колпачок с сухими и влажными электродами вместе с электродами в течение одного часа (как применяется той же компанией). опытный техник во всех случаях). После 20, 30 и 60 минутных интервалов испытуемые оценивали уровень комфорта по шкале Лайкерта от 1 (невыносимо) до 7 (не замечали). Уровень комфорта использования двух гарнитур также был задокументирован по той же шкале.Две гарнитуры применялись в разные дни в течение недели примерно в одно и то же время суток. Последовательность была рандомизирована и сбалансирована по двум группам субъектов. В этом случае мы замерили время наложения гарнитуры, включая подготовку электродов.

Задача по визуальному обнаружению цели (P3 ERP)

Испытуемые выполнили эксперимент по визуальному обнаружению цели. В парадигме обнаружения цели случайная последовательность из 60 синих или зеленых лягушек (горизонтальный угол обзора 7.5 градусов) испытуемым предъявляли с частотами 20% (синий / целевой стимул) и 80% (зеленый / стандартный стимул). См. Рис. 2A для иллюстрации экспериментальной парадигмы. Используемые стимулы синих и зеленых лягушек были дополнением Nielsen Consumer Neuroscience33.

( A ) Парадигма задачи обнаружения цели (P3): Зеленая / синяя лягушка представляет собой стандартный / целевой стимул с частотой появления 80/20%. Изображения лягушки любезно предоставлены Nielsen Consumer Neuroscience.ISI = интервал между стимулами; SOA = асинхронность начала стимула. ( B ) Задача на зрительное внимание: стимул шахматной доски, чтобы вызвать P100 VEP.

Испытуемые были проинструктированы нажимать кнопку компьютерной мыши, когда они видели цель: синюю лягушку. Нажатие кнопки должно произойти в течение 100–800 мс после появления стимула, чтобы его можно было включить в последующий анализ. Длительность стимула составляла 0,9 с при асинхронности начала стимула 1,8 с (SOA). Задание длилось 108 секунд. Поскольку пациенты, как правило, не могли выполнять более длительные экспериментальные задачи, мы выбрали эту короткую версию задачи по обнаружению цели.Для сопоставимости мы установили одинаковую продолжительность как для пациентов, так и для контрольной группы.

Задача на зрительное внимание (P1 VEP)

Прямоугольная сетка 18 × 12 из чередующихся черных и белых квадратов в шахматном порядке (горизонтальный угол всего экрана 26,5 градусов, см. Рис. 2B) с инвертированием черного и белого цветов через каждые 0,6 секунды (т.е. SOA = 0,6 секунды) было представлено на экране компьютера, чтобы вызвать P1 VEP. Это наиболее часто используемая задача в клинических условиях для выявления VEP.Испытуемые были проинструктированы смотреть на фиксирующий крест, который располагался в центре экрана. Задание состояло из 200 разворотов паттернов и длилось 120 секунд.

Обработка данных

Вся численная обработка была выполнена с использованием Matlab версии R2015b ( The Mathworks ).

Все методы были выполнены в соответствии с соответствующими директивами и правилами.

Ссылка

Данные ЭЭГ в состоянии покоя (rsEEG) были повторно привязаны к общему среднему эталону, основанному на всех 19 электродах в положении 10–20.Для обеих зрительных задач данные ЭЭГ были повторно привязаны к среднему значению электродов Т3 и Т4. P3 ERP обычно относятся к сосцевидным электродам ³⁴ . Однако, учитывая, что в нашем эксперименте положения электродов сосцевидного отростка немного различались между двумя регистрирующими системами (как описано выше), между двумя системами могли возникнуть систематические различия, если бы мы использовали электроды сосцевидного отростка в качестве эталона. Поэтому мы изменили эту стандартную ссылку на среднее значение для электродов T3 / T4, что привело к небольшому изменению топографии P3.Важно отметить, что эта схема привязки была реализована в обеих системах, что сделало результаты сопоставимыми.

Обнаружение артефактов и спектральный анализ

Перед запуском любой процедуры обнаружения или удаления артефактов каждая кривая ЭЭГ была отправлена ​​на фильтр верхних частот с частотой 1 Гц и режекторный фильтр с частотой 50 Гц и 100 Гц для удаления линейного шума. Затем артефакты были идентифицированы с помощью порогового критерия, примененного к разностному сигналу (то есть сумма абсолютных разностей (SAD)), вычисленного для временного окна, равного 0.5 сек и порог 8 мВ / сек. Эти артефакты могли нарушить процедуру удаления EOG (см. Ниже) и поэтому были заменены нулями только для этой процедуры, после чего значения исходного сигнала были восстановлены.

Моргания глаз определялись по сходству формы и топографии с заранее заданным фиксированным шаблоном. На рсЭЭГ, записанной при закрытых глазах, таких артефактов не наблюдалось. Эпоха 1500 мс была сосредоточена вокруг каждого события ЭОГ, увеличивая преобладание ЭОГ по сравнению с лежащей в основе ЭЭГ.Преобразование минимальной доли шума (MNF) ^35,36 было применено ко всем каналам ЭЭГ той эпохи. Преобразование MNF выводит набор компонентов, которые различаются по соотношению сигнал / шум, где шум в данном случае отражает ЭЭГ. После удаления компонента с наибольшим отношением сигнал / шум обратный MNF приводит к исходному сигналу с в значительной степени удаленным артефактом EOG.

Затем были применены спектральные измерения для идентификации артефактов, не обнаруженных предыдущими методами. Для этого был проведен спектральный анализ по методике Welch ³⁷ .Данные были сегментированы на двухсекундные эпохи с перекрытием 50%. Каждый сегмент был обработан функцией Бартлетта (= треугольник). Спектральная декомпозиция проводилась с помощью алгоритма быстрого преобразования Фурье (БПФ). Абсолютные значения мощности спектрального диапазона были вычислены для следующих частотных диапазонов: Delta1 (1–1,5 Гц), Delta2 (1,5–4 Гц), Theta (4–8 Гц), Alpha (8–13 Гц), Beta (13–30 Гц). Гц), Гамма1 (30–47 Гц), Гамма2 (53–95 Гц). Частотные полосы Delta1 были включены для захвата медленных колебаний, а две гамма-полосы были включены для захвата высокочастотного шума.Эти полосы частот были включены только для целей обнаружения артефактов и не имели отношения к клиническим применениям; поэтому мы сосредотачиваем наши последующие спектральные анализы на Delta2, Theta, Alpha и Beta. Затем для каждой полосы частот была определена медиана этих значений мощности по всем сегментам и всем каналам. Эпоха канала была помечена как артефактная и исключалась из последующих анализов, если мощность его полосы упала ниже медианы 0,1 * или превысила значение медианы 20 * соответствующей полосы частот.

Наконец, сегменты (rs EEG) или эпохи (EP) отклонялись как артефакты, если абсолютные амплитуды превышали пороговое значение, в 5,5 раз превышающее стандартное отклонение, вычисленное для всей записи в каждом канале соответствующей задачи.

Восприимчивость к линейному шуму 50 Гц

Чтобы сравнить восприимчивость двух записывающих систем к линейному шуму, мы усреднили спектр мощности рсЭЭГ в диапазоне частот 49–51 Гц.

Расчет абсолютных значений мощности спектральной полосы rsEEG

На втором этапе был повторен спектральный анализ rsEEG, применяя ту же процедуру, что и описанную выше, однако удаляя все сегменты, идентифицированные как артефакты по вышеупомянутым критериям, и пропуская верхний проход и режекторная фильтрация, упомянутая выше.Абсолютные значения мощности спектрального диапазона были вычислены для следующих частотных диапазонов, которые обычно указываются в клинических настройках ЭЭГ: Дельта (1,5–4 Гц), Тета (4–8 Гц), Альфа (8–13 Гц), Бета (13–13 Гц). 30 Гц).

Задача анализа визуального обнаружения цели (P3) и внимания (VEP)

Компонент P3 ERP был извлечен из всех эпох без артефактов только с правильными испытаниями, взяв разницу между усредненным ответом на целевой и стандартный раздражители. Длина эпохи составляла 1200 мс, включая интервал перед стимулом 500 мс.В результате использования эталона T3 / T4 (в отличие от стандартного эталона сосцевидного отростка) наибольшая амплитуда P3 наблюдалась в O1 и O2, а не в центральных участках средней линии. Пиковая задержка P3 была получена из формы волны, наблюдаемой путем усреднения по всем объектам, по положениям электродов O1 и O2 и по обеим системам регистрации (сухой / влажный электроды). Амплитуды P3 в O1 и O2 для каждой системы записи определялись путем взятия среднего значения амплитуды сигнала P3 в диапазоне задержки от 350 до 440 мс, что представляет интервал, симметрично центрированный вокруг пиковой задержки в 395 мс.

P100 VEP был извлечен путем усреднения всех эпох без артефактов и вычитания базовой амплитуды перед стимулом. Длина эпохи составляла 700 мс, включая интервал перед стимулом 200 мс. Задержка P100 VEP была получена из формы волны, наблюдаемой путем усреднения по всем объектам, положениям электродов O1 и O2 и обоим сеансам записи (с сухими и влажными электродами). Амплитуды P100 в O1 и O2 для каждой записи определялись путем взятия среднего значения амплитуды сигнала P100 в диапазоне задержки от 100 до 130 мс, представляя интервал, симметрично центрированный вокруг пиковой задержки 115 мс.

Визуальная оценка клиническими неврологами

Все записи rsEEG (Inomed и F1) визуально оценивались двумя клиническими неврологами с многолетним опытом работы с EEG, которые не знали об используемой системе EEG. Их попросили сообщить как о типе спонтанной или фоновой активности ЭЭГ, так и о потенциальных патологических признаках ЭЭГ, руководствуясь рекомендацией Немецкого общества клинической нейрофизиологии (DGKN) ³⁸ .

Статистический анализ

Мы провели статистические сравнения вышеупомянутых показателей результатов между влажной и сухой системами ЭЭГ с помощью критерия ранжирования знаков Вилкоксона, поскольку этот непараметрический тест не предполагает нормальных распределений.В частности, значения мощности спектральной полосы не соответствуют этому предположению ³⁹ . Соответственно, в разделе результатов мы сообщаем z-значение аппроксимирующего нормального распределения, связанного с критерием знакового ранга, и соответствующее ему p-значение. Множественные сравнения были скорректированы с помощью процедуры ложного обнаружения (FDR), предложенной ⁴⁰ .

Фенбендазол действует как умеренный дестабилизирующий агент микротрубочек и вызывает гибель раковых клеток, модулируя множественные клеточные пути

Границы | Связанные с полом различия в асимметрии белого вещества и их влияние на вербальную рабочую память в состоянии высокого риска психоза

Введение

Половой диморфизм при шизофрении хорошо задокументирован в целом ряде областей, включая симптоматологию, реакцию на лечение и исход.Однако одним из наиболее убедительных результатов является более раннее начало заболевания у мужчин (1). В частности, у мужчин начало заболевания обычно наступает в возрасте от позднего подросткового возраста до начала 20-летнего возраста, в то время как у женщин заболевание обычно начинается примерно на 3-5 лет позже (в возрасте 20-30 лет), а другой период превращения в болезнь наблюдается просто. после наступления менопаузы (40–50 лет) (2, 3). Также было показано, что женщины лучше реагируют на лечение, в большей степени выздоравливают даже при отсутствии лекарств (4) и демонстрируют более доброкачественное течение болезни (1).Поскольку большая часть этого исследования проводилась с людьми с установленным диагнозом, меньше известно о половых различиях у тех людей, которые находятся в группе высокого клинического риска развития психоза (CHR). Учитывая продемонстрированное влияние секса на течение и исход заболевания, исследование патологий, специфичных для пола, у лиц с хронической зависимостью может привести к идентификации биомаркеров, которые могут иметь решающее значение для разработки более эффективных терапевтических вмешательств с учетом пола.

Многообещающий индикатор состояния CHR при психозе — нарушение рабочей памяти (5–7).В частности, неоднократно было показано, что дефицит вербальной рабочей памяти более серьезен у лиц с CHR, которые позже переходят в психоз, по сравнению с теми, кто этого не делает (8, 9). Изучение вербальной рабочей памяти с помощью визуализации (10) и исследования повреждений (11) выявили центральную лобно-теменную сеть со слегка левосторонней активацией, которая включает в основном дорсолатеральную префронтальную и заднюю теменную коры (12). Эти области мозга связаны двумя ключевыми ассоциативными волокнами белого вещества: верхним продольным пучком (SLF) и верхним затылочно-лобным пучком (SOFF) (13, 14).Созревание белого вещества и микроструктура белого вещества SLF, в частности, были связаны с характеристиками вербальной рабочей памяти у здоровых детей, подростков и взрослых (15, 16), а также у пациентов с недавно начавшейся шизофренией (17).

Нарушения вербальной памяти у пациентов с шизофренией также связаны с асимметрией трактов белого вещества. Асимметрия трактов в этом исследовании определяется как относительное соотношение измерений микроструктуры белого вещества, таких как фракционная анизотропия (ФА), мера направленности пучков волокон белого вещества в трактах белого вещества в левом полушарии по сравнению с правым полушарием ( 18).Поскольку левое и правое полушария не идентичны, такая асимметрия может предоставить важную функциональную информацию. Например, асимметрия слева> справа в нескольких трактах, особенно в SLF, постоянно сообщается у здоровых взрослых (19, 20) и в развивающемся мозге человека (21, 22). Однако пациенты с ранней стадией / течением шизофрении, как правило, демонстрируют более сильную правую асимметрию в SLF (23). Сравнимое уменьшение лево-правой асимметрии также было зарегистрировано в популяциях хронических пациентов для SLF (24) и для других компонентов лобно-теменной сети, лежащей в основе вербальной рабочей памяти, в частности SOFF (25) и нижнего лобно-затылочного пучка ( ИОФФ) (26).Совсем недавно было продемонстрировано, что даже появление специфических симптомов, таких как слухово-вербальные галлюцинации при шизофрении, связано с более длинными левыми, чем правосторонние дугообразные тракты волокон пучка (27). Взятые вместе, есть надежные доказательства того, что люди с шизофренией, как правило, демонстрируют отклонения латеральности полушария (т. Е. Церебральную асимметрию, доминирование левого полушария в отношении языка и рукопожатие) от здоровых людей (28). Например, в нескольких исследованиях сообщалось о менее левосторонних языковых функциях (29), а также о более высоком уровне неправши (т.е., смешанная и леворукость) у больных шизофренией (30, 31) и их здоровых родственников (32, 33). Следовательно, предполагается генетическая связь между атипичной латеральностью и шизофренией (34).

В то время как асимметрия трактов белого вещества, как сообщается, увеличивается с увеличением продолжительности болезни (35), было высказано предположение, что их происхождение является результатом аномалий развития нервной системы при шизофрении (24, 36). Соответственно, необходимы дальнейшие исследования этих возможных асимметрий развития нервной системы у пациентов в CHR по поводу развития шизофрении.

Было также показано, что пол оказывает большое влияние на развитие трактов белого вещества (37, 38). Например, у самцов более позднее начало созревания трактов белого вещества, чем у самок (39, 40). Более того, это открытие было связано с более ранним началом полового созревания у женщин (на 2–3 года раньше) (41). Тем не менее, роль пола в асимметрии трактов белого вещества в вербальной рабочей памяти у людей с хронической карциномой еще не известна. Демонстрация таких специфичных для пола нарушений развития нервной системы в сети белого вещества, связанной с рабочей памятью, у индивидуумов CHR может иметь центральное значение для понимания возникновения симптоматики психоза.

Учитывая, что дефицит вербальной рабочей памяти был выявлен у пациентов с шизофренией и является многообещающим критерием симптома для преобразования CHR в психоз, мы исследовали возможные изменения половой диморфной асимметрии в четырех участках белого вещества в CHR для лиц с психозами по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы (HC ). Представляющие интерес участки были центральными компонентами схемы вербальной рабочей памяти, включая SLF с тремя его подкомпонентами (SLF-I, II и III) в дополнение к SOFF.В этом исследовании мы использовали новый управляемый данными подход к кластеризации волокон, основанный на диффузионной магнитно-резонансной томографии (дМРТ), и анатомически подобранный атлас кластеризации волокон белого вещества (42). Мы предположили, что: (1) женщины с CHR демонстрируют большую правую асимметрию SLF и (2) эти изменения коррелируют с дисфункциями вербальной рабочей памяти.

Материалы и методы

Заявление об этике

Настоящее исследование было частью более крупного текущего проекта в рамках Центра совместных исследований 936 («Многосайтовая коммуникация в мозгу», www.sfb936.net), исследуя функциональную и структурную взаимосвязь при шизофрении. Часть этих данных уже была опубликована (43). Исследование было одобрено этическим комитетом Медицинской ассоциации Гамбурга и проводилось в соответствии с седьмой версией Хельсинкской декларации этических стандартов. Все участники предоставили письменное информированное согласие (или, в случае несовершеннолетних, их законного опекуна).

Участников

Наша выборка участников состояла из 29 правшей в клинике CHR по поводу психоза (12 мужчин, средний возраст 21 год.00 ± 4,14, 17 женщин, средний возраст 20,71 ± 3,29) и 25 HC. Рукопожатие участников было подтверждено эмпирически подтвержденным Эдинбургским реестром рук (44). Были исключены четыре HC: два в результате серьезного пропадания сигнала, один в результате наличия гидроцефалии и один в результате трансформации пола, что привело к 21 HC (10 мужчин, средний возраст 23,00 ± 4,85, 11 женщин, средний возраст 22,55 ± 3,53). Критерии исключения для всех участников были определены следующим образом: (1) наличие серьезного неврологического расстройства или травмы головы, (2) злоупотребление психоактивными веществами или зависимость, (3) умственная отсталость (IQ <70) и (4) леворукость. .Кроме того, HC были исключены, если у них (5) в анамнезе были психотические расстройства или если у них (6) ранее было диагностировано какое-либо психическое расстройство. Проверка на соответствие критериям проводилась в форме полуструктурированного интервью клиническим психиатром или резидентом психиатрической клиники с минимум 4-летним клиническим опытом.

Критерии включения CHR для психоза были определены в соответствии с критериями Программы раннего выявления и вмешательства Немецкой исследовательской сети по шизофрении (GNRS) (45), включая следующие: наличие одного из (1) основных симптомов синдрома ( BSS), (2) шизотипическое расстройство личности / плюс снижение общего функционирования (GRD), (3) ослабленные психотические симптомы (APS) или кратковременный ограниченный прерывистый психотический синдром (BLIPS).Социально-демографические и клинические данные по 29 пациентам с CHR и 21 HC представлены отдельно для мужчин и женщин в таблице 1.

Таблица 1 . Социально-демографические и клинические характеристики подгрупп, связанных с полом.

Когнитивные и клинические оценки

Все пациенты CHR прошли мини-нейропсихиатрическое интервью (46), чтобы зафиксировать текущие сопутствующие психические заболевания и убедиться, что у субъектов CHR не было расстройства шизофренического спектра в прошлом.Психопатологию при ХР оценивали с помощью шкалы положительных и отрицательных синдромов (PANSS) (47) и шкалы продромальных симптомов (SOPS) (48). Баллы PANSS были получены для положительных, отрицательных факторов, факторов дезорганизации, возбуждения и дистресса по шкале (49). Участники также прошли нейропсихологическое тестирование с обширной батареей, включающей тесты памяти, внимания и исполнительных функций. Учитывая цель этого исследования, мы сосредоточились на измерениях, относящихся к вербальной рабочей памяти, таких как задача «Размах цифр в обратном направлении» и тест последовательности цифр и букв по шкале интеллекта взрослых Векслера (50).Данные по нейрокогнитивным функциям были доступны из 20 HC и 27 CHR (см. Таблицу 1).

Изображения, взвешенные по диффузии

Все изображения были получены с использованием сканера Siemens 3T (Magnetom Trio) в Университетском медицинском центре Гамбург-Эппендорф с 12-канальной головной катушкой. Диффузионно-взвешенные изображения (DWI) были получены с использованием последовательности эхо-планарных изображений (EPI) со следующими параметрами: TR = 7,7 с, TE = 85 мс, угол поворота = 90 °, 32 чередующихся среза, толщина среза = 2 мм, поле зрения (FOV) = 216 × 256 мм ² матрица = 108 × 128, 30 неколлинеарных направлений градиента с b = 1000 с / мм ² собраны дважды и 10 изображений с b = 0 с / мм ² .Этапы контроля качества включали визуальный осмотр изображений на предмет артефактов движения, искажений EPI и структурных аномалий с помощью 3D Slicer (версия программного обеспечения 4.5; www.slicer.org) (51). Направления градиента, показывающие серьезные артефакты или пропадания сигнала, были удалены после тщательного контроля качества. Все сканированные изображения были скорректированы на движение и вихревые токи путем аффинной регистрации всех объемов к первому B0 захвата с использованием Linear Image Registration Tool (FLIRT), предоставленного в Оксфордском центре функциональной МРТ библиотеки программного обеспечения мозга (FSL, http: // фсл.fmrib.ox.ac.uk/fsl/). Соответствующим образом была обновлена ​​таблица векторных градиентов. Параметр относительного движения был получен для каждого сканирования из преобразований путем вычисления среднего смещения между соседними объемами. Наконец, маски мозга для снятия черепа были автоматически сгенерированы в 3D Slicer с использованием метода Оцу, а затем вручную отредактированы для обеспечения анатомической точности. После предварительной обработки каждый градиент был усреднен из обоих сборов с использованием собственного сценария (52).

Трактография с фильтром Калмана без запаха

Затем была рассчитана трактография всего мозга с использованием метода трактографии с фильтром Калмана без запаха (UKFt), реализованного в пакете программного обеспечения с открытым исходным кодом (https: // github.com / pnlbwh / ukftractography). UKFt подбирает смешанную модель отсеков к данным dMRI при отслеживании волокон, используя информацию из предыдущего шага вдоль волокна, чтобы помочь стабилизировать подгонку модели (53, 54). UKFt продемонстрировал высокую согласованность в отслеживании волокон в зависимости от возраста, состояния здоровья и получения изображений (42) и превосходит стандартную однотензорную трактографию, в частности, при наличии пересекающихся волокон и отеков (55). В этом исследовании мы использовали трехкомпонентную модель, включающую два отсека тензора для моделирования отслеживаемого волокна и потенциального дополнительного волокна, пересекающего его, а также третий отсек изотропного тензора с коэффициентом диффузии, равным диффузии внеклеточной воды.Третье отделение предназначено для моделирования частичного объема спинномозговой жидкости (CSF) и других свободно диффундирующих бассейнов внеклеточной воды (56, 57). Волокна были количественно определены с использованием FA ткани основного компартмента (того, который управляет направлением UKFt), который по своей природе корректируется на пересечение волокон или на частичный объем со свободной водой. Трактография была засеяна 10 семенами на воксель во всех вокселях в бинарной маске мозга, где соответствие DTI дало FA> 0,08. Отслеживание остановилось, когда значение FA основного отсека упало ниже 0.08, либо обобщенная анизотропия упала ниже 0,08.

Автоматическая идентификация SOFF, SLF-I, SLF-II и SLF-III

После выполнения трактографии всего мозга с использованием метода UKFt + FW была проведена автоматическая парцелляция волокон с использованием методов регистрации трактов и кластеризации (58, 59). Индивидуальные двусторонние кластеры SOFF, SLF-I, SLF-II и SLF-III были автоматически идентифицированы в соответствии с анатомически подобранным атласом кластеризации волокон, предоставленным O’Donnell Research Group (ORG) (42) (http: // дмр.Sler.org/atlases/). Недавние исследования показали, что этот подход к кластеризации волокон обеспечивает надежную количественную оценку волокон и трехмерную визуализацию (42, 60–62). Атлас ORG основан на 100 объектах, содержащих 800 кластерных фрагментов всего белого вещества мозга и фрагмент анатомического тракта, который определяет 58 глубоких трактов белого вещества, а также 198 коротких и средних кластеров поверхностных волокон (42, 59, 63). . Для кластеризации каждое волокно сравнивается с множеством волокон в атласе, что дает вектор признаков или «отпечаток пальца», который используется для классификации волокна в кластер.Результат кластеризации волокон для одного тракта SLF-III показан на рисунке 1. Чтобы обеспечить достаточное качество данных, мы исключили данные из последующего анализа для любого тракта с менее чем пятью линиями тока. Наконец, средние значения FA были извлечены для каждого волоконного тракта и экспортированы в SPSS. Все используемое программное обеспечение является общедоступным, включая вычислительную трактографию, анализ волоконных кластеров (https://github.com/SlicerDMRI/whitematteranalysis), а также визуализацию трактографии с анатомическими иерархиями в 3D Slicer через проект SlicerDMRI (dmri.Sler.org) (64, 65).

Рисунок 1. (A) Результаты кластеризации волокон SLF-I (голубой), SLF-II (зеленый), SLF-III (красный) и SOFF (темно-синий) одной охватывающей части CHR и ( Б) SLF-III одной самки HC. Левая колонка, сагиттальный вид; правая колонка, осевой вид.

Индекс латеральности SOFF, SLF-I, SLF-II и SLF-III

Затем была рассчитана полусферическая асимметрия для всех четырех представляющих интерес трактов с использованием индекса латеральности (LI) по следующей формуле: LI = (Правая FA — Левая FA) / (Правая FA + Левая FA) среднего FA по каждому тракту. .Этот индекс дает положительные значения для правосторонних, отрицательные значения для левосторонних участков белого вещества и нулевые значения для абсолютной симметрии.

Статистический анализ

Групповые различия сравнивали с помощью независимых тестов t или тестов Манна-Уитни- U (в зависимости от нормального распределения и с поправкой на множественное сравнение демографических, клинических и поведенческих данных).

Модель линейных смешанных эффектов (LMEs) использовалась для анализа влияния группы, пола, участков белого вещества и любых взаимодействий, связанных с группой, на LI.LME имеют несколько преимуществ по сравнению с традиционными планами с повторными измерениями, поскольку они могут учитывать отклонения от предположений об однородности наклонов регрессии и независимости и, таким образом, лучше подходят для моделирования межличностной изменчивости (66). Более того, LME могут обрабатывать неравное количество внутриобъектных данных (67), что особенно важно в текущем исследовании, поскольку мы исключили тракт белого вещества одного объекта (то есть SOFF) из-за недостаточного количества направлений. В этом исследовании модель включала группу (2 уровня: CHR и HC), участки белой материи (4 уровня: SOFF, SLF-I, SLF-II и SLF-III) и пол (2 уровня: женский и мужской) как факторы фиксированных эффектов, субъект как фактор случайных эффектов (для учета вариабельности внутри субъекта) и LI на основе FA в качестве зависимой переменной.Чтобы уловить эффекты возможных смешивающих переменных, наша модель также включала возраст, годы образования и их соответствующее взаимодействие с группой в качестве фиксированных эффектов. Все анализы были выполнены с помощью SPSS версии 25 (IBM SPSS Statistics для Macintosh).

Результаты

Социально-демографические и клинические параметры

Социально-демографические и клинические переменные выборки показаны в таблице 1. Никаких различий между CHR и HC по возрасту, полу и годам образования не наблюдалось (все p > 0.09), ни между подгруппами, зависящими от пола (все p > 0,15). Кроме того, не было значительных различий ни в суб-оценках PANSS, ни в суб-оценках SOPS между мужчинами CHR и женщинами CHR (все p > 0,13). Также не было значительных различий между группой (CHR или HC) и полом (мужской или женский) в показателях рабочей памяти (все p > 0,15).

Половые различия в асимметрии трактов белого вещества

Взаимодействие Группа × Секс оказало значительное влияние на LI [F _{(1, 48.574)} = 4,099, p = 0,048], что указывает на то, что существуют связанные с полом различия с точки зрения полушарной асимметрии между двумя группами (т.е. HC по сравнению с CHR). В частности, последующие post-hoc парных сравнений в каждой группе (HC или CHR) выявили большую полушарную асимметрию у здоровых мужчин, чем у здоровых женщин, но это не достигло порога значимости ( p = 0,051, Коэна d = 0,35). Такой разницы между самцами CHR и самками CHR не было ( p = 0.45). Более того, post-hoc парных сравнений внутри каждого пола продемонстрировали достоверно различный LI между самками HC и CHR ( p = 0,008, коэффициент Коэна d = 0,49), но не между самцами HC и CHR ( p = 0,91). ). Чтобы определить, какой тракт управлял эффектом у женщин, post-hoc парных сравнений между LI каждого тракта белого вещества выявили значительно большую правую асимметрию SLF-III у самок CHR по сравнению с самками HC ( p = 0.012, коэффициент Коэна d = 0,92) (рисунок 2). Не было существенной разницы ни в одном из трех других участков белого вещества (все p > 0,1).

Рисунок 2 . Средние индексы латеральности верхних затылочно-лобных пучков (SOFF) и верхних продольных пучков (SLF) I, II и III для здоровых контролей (HC) и лиц с высоким клиническим риском (CHR). Значительно различный индекс латеральности SLF-III у самок HC и CHR отмечен звездочкой. (A) женщин и (B) мужчин. Н.С., не имеет значения.

Связи между асимметрией SLF-III и вербальной рабочей памятью

Корреляционный анализ был проведен для SLF-III, который был единственным трактом со значительным групповым эффектом в латеральности полушария. У самок CHR индекс латеральности SLF-III отрицательно коррелировал с показателями Digit Span Backwards (двусторонний коэффициент Спирмена = -0,520, p = 0,047), что указывает на то, что у женщин большая степень правосторонней асимметрии была связана с более бедными. производительность (рисунок 3).Не было обнаружено значимых корреляций у мужчин HC, женщин HC или мужчин CHR.

Рисунок 3 . Корреляция между основанным на FA индексом латеральности верхнего продольного пучка (SLF) III и характеристиками рабочей памяти у женщин из группы высокого риска (CHR).

Обсуждение

В этом исследовании мы использовали современный метод кластеризации волокон, чтобы исследовать влияние пола на асимметрию белого вещества в полушарии в пределах вербальной схемы рабочей памяти в популяции людей в CHR и сопоставимых HC.Мы наблюдали большую правую> левую асимметрию SLF-III только у самок CHR. Кроме того, мы обнаружили, что большая степень правосторонней асимметрии у самок CHR была связана с более низкими показателями в задании Digit Span Backwards Task WAIS. Эта взаимосвязь не наблюдалась ни в мужской группе CHR, ни в мужской или женской группе HC. Таким образом, в этом исследовании сообщается о связи между предполагаемыми половыми нарушениями нервного развития в лобно-теменной сети и вербальной рабочей памятью у женщин с CHR.

Наше первичное открытие аберрантной асимметрии белого вещества в SLF-III у женщин с CHR хорошо согласуется с более ранними исследованиями, в которых сообщалось о снижении лево-правой асимметрии у пациентов с первым эпизодом и хронических больных шизофренией (23–26, 35). В этом исследовании мы решили сосредоточиться на асимметрии тракта белого вещества в лобно-теменной сети, которая, как предполагалось, лежит в основе вербальной рабочей памяти, потому что и то, и другое ранее считалось основными чертами патологии шизофрении (68, 69). Например, уменьшение типичной лево-правой асимметрии было показано для лобно-теменных трактов, таких как SLF (23, 24), SOFF (25) и IOFF (26) у пациентов с хронической шизофренией.

Более того, аномалии в SLF были наиболее часто сообщаемыми изменениями у людей с CHR (17, 70, 71), предполагая, что изменения в SLF предшествуют началу болезни. Как указывалось ранее, изменения асимметрии белого вещества были связаны с аберрантным развитием белого вещества (24). Следует также отметить, что SLF является одним из наиболее динамично изменяющихся участков белого вещества от детства до ранней взрослой жизни (72). Есть также свидетельства того, что значения FA SLF значительно увеличиваются между 8 и 22 годами (73) и достигают пика в среднем между 15 и 20 годами (74) у здоровых людей.Поскольку этот период совпадает с началом полового созревания, многие исследовали возможную роль, которую пол, а также половые гормоны могут иметь на созревание белого вещества (38, 75). Действительно, постоянно сообщалось, что рост белого вещества в период полового созревания и подросткового возраста следует поразительному половому диморфизму: возрастное увеличение белого вещества происходит гораздо более резко у мальчиков по сравнению с девочками (76, 77). Было показано, что этот более быстрый рост обусловлен — по крайней мере частично — тестостероном у мальчиков, но не у девочек (38).У девочек же наблюдается отрицательная связь между эстрадиолом и ФА (37). В нашей выборке средний возраст наших самок CHR составляет 21 год, что позволяет им пройти ранее зарегистрированный пик созревания для SLF. Взятые вместе, эти данные предполагают, что наше открытие большей правосторонней> левой асимметрии SLF-III только у молодых взрослых самок CHR может отражать специфичные для пола отклонения в созревании и раннем развитии белого вещества.

Однако, даже при наличии значительно измененной асимметрии белого вещества, самки CHR в нашей выборке по-прежнему работали на том же уровне, что и самки и самцы контрольной группы в задаче Digit Span Backwards.Этот вывод также особенно интересен в свете наблюдаемой нами обратной связи между выполнением задания и степенью асимметрии у самок CHR. Задача Digit Span Backwards измеряет вербальную рабочую память, требуя временного хранения и обработки вербальной информации, больше не доступной во внешней среде (78). В литературе сообщалось о худших результатах выполнения задачи «Размах цифр в обратном направлении» у родственников первой степени родства (79) и у пациентов с шизофренией (80) по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы.Однако эти исследования, как правило, не контролируют пол или имеют ограниченные возможности для проверки половых различий. Принимая во внимание пол, пациенты женского пола показывают лучшие результаты, чем мужчины, в подтесте цифровых символов (81) и демонстрируют, в целом, более высокий уровень функционирования в речи, а также в областях исполнительной деятельности и памяти (1).

Наше исследование показывает схожую поведенческую тенденцию, но, что интересно, мы заметили, что индивидуумы с CHR женского пола также демонстрируют большие структурные различия, чем их коллеги с CHR мужского пола.Хотя это предположение, наше открытие большей правосторонней> левой асимметрии SLF-III у самок CHR может отражать компенсаторный механизм. Другие исследования также описали потенциальные компенсаторные механизмы в головном мозге людей с психозом или здоровых людей старшего возраста (т. Е. В диапазоне: 64–78), в то время как немногие изучали роль, которую может играть пол. Например, Ди Биазе и его коллеги предполагают, что увеличение FA у пациентов с ранней стадией психоза может компенсировать истончение кортикального слоя, которое происходит при более длительной болезни (82).Аналогичным образом, снижение нервных и когнитивных функций у пожилых людей, как считается, компенсируется привлечением гомологичных областей мозга в контралатеральном полушарии (83). Например, типичная левосторонняя вербальная сеть памяти у молодых людей с возрастом становится более двусторонней (84). Соответственно, мы предполагаем, что большая правосторонняя> левая асимметрия SLF-III у самок CHR может быть результатом компенсации развития за скомпрометированный нейронный процессинг в левом полушарии у самок индивидов CHR.

Кроме того, мы не обнаружили существенной разницы в асимметрии белого вещества у мужчин с CHR по сравнению с мужчинами с HC, что хорошо согласуется с другим исследованием DTI, в котором также не сообщается о значительных различиях асимметрии белого вещества у мужчин сверхвысокого риска, у которых позже развился психоз (85). . Таким образом, в целом объем полушария является сексуально диморфным признаком, то есть мужской мозг имеет тенденцию быть более асимметричным, чем женский мозг, и эта закономерность воспроизведена в здоровой контрольной группе в настоящем исследовании.

Что касается методологических аспектов исследования, настоящее исследование демонстрирует эффективность и чувствительность использования и автоматического аннотирования метода кластеризации волокон для парцелляции трактов белого вещества в разных популяциях.Этот метод все чаще и успешно применяется в клинических исследованиях (42, 60, 61), и было показано, что он превосходит методы кортикальной парцелляции (62).

Следует упомянуть несколько потенциальных ограничений нашего исследования. Из-за трудностей с набором индивидуумов из CHR размер выборки невелик, особенно с учетом подгрупп, зависящих от пола, что ограничивает статистическую мощность. Это приводит к еще одному ограничению, касающемуся отсутствия у нас результатов в отношении корреляций с продромальными симптомами.Было бы многообещающим найти корреляцию между измененной латеральностью и специфическими симптомами. Данные с одной оболочкой — еще одно ограничение. Данные из нескольких оболочек сделают подгонку с несколькими отсеками более надежной (86). Наконец, хотя наши данные являются частью продолжительного исследования с последующими интервью через год, только у четырех женщин произошел первый эпизод психоза, что ограничивает нашу способность делать прогнозы о переходе в психоз.

Наконец, одним из следующих эмпирических шагов для выяснения связи между предполагаемым расстройством нервного развития в лобно-теменной сети и дисфункцией вербальной рабочей памяти в состоянии CHR может быть включение достаточного количества людей с шизотипической тенденцией.При шизофрении, а также у лиц с шизотипией, атипичная латеральность мозга считается потенциальной основой чрезмерной неправши (т. Е. Смешанной и леворукости) (87). Кроме того, было показано, что более высокие баллы в анкетах по шизотипии ранее позволяли предсказать переход в психоз у субъектов CHR (88). Хотя наши критерии включения включали шизотипическое расстройство личности, в исследование был включен только один мужчина. Поэтому мы не можем ответить на этот вопрос в настоящем анализе.

В заключение, настоящее исследование демонстрирует, что женщины CHR демонстрируют большую правую асимметрию SLF-III, что, по нашему мнению, подчеркивает недооцененную роль пола в понимании асимметрии белого вещества и изменений в патофизиологии состояния высокого риска развития психоза. Таким образом, улучшение нашего понимания как полового диморфизма асимметрии белого вещества, так и факторов, влияющих на эти процессы созревания нервной системы, а также факторов, на которые они влияют, таких как клинические и когнитивные симптомы, может способствовать разработке новых вмешательств, направленных на предотвратить переход в хроническое и трудно поддающееся лечению заболевание.