Об уголовной ответственности за повторное мелкое хищение чужого имущества БАРНАУЛ :: Официальный сайт города
Порядок приема и рассмотрения обращений
Все обращения поступают в отдел по работе с обращениями граждан организационно-контрольного комитета администрации города Барнаула и рассматриваются в соответствии с Федеральным Законом от 2 мая 2006 года № 59-ФЗ «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Федерации», законом Алтайского края от 29.12.2006 № 152-ЗС «О рассмотрении обращений граждан Российской Федерации на территории Алтайского края», постановлением администрации города Барнаула от 21.08.2013 № 2875 «Об утверждении Порядка ведения делопроизводства по обращениям граждан, объединений граждан, в том числе юридических лиц, организации их рассмотрения в администрации города, органах администрации города, иных органах местного самоуправления, муниципальных учреждениях, предприятиях».
Прием письменных обращений граждан, объединений граждан, в том числе юридических лиц принимаются по адресу:
График приема документов: понедельник –четверг с 08.00 до 17.00, пятница с 08.00 до 16.00, перерыв с 11.30 до 12.18. При приеме документов проводится проверка пунктов, предусмотренных ст.7 Федерального закона от 02.05.2006 № 59-ФЗ «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Федерации»:
1. Гражданин в своем письменном обращении в обязательном порядке указывает либо наименование государственного органа или органа местного самоуправления, в которые направляет письменное обращение, либо фамилию, имя, отчество соответствующего должностного лица, либо должность соответствующего лица, а также свои фамилию, имя, отчество (последнее — при наличии), почтовый адрес, по которому должны быть направлены ответ, уведомление о переадресации обращения, излагает суть предложения, заявления или жалобы, ставит личную подпись и дату.
2. В случае необходимости в подтверждение своих доводов гражданин прилагает к письменному обращению документы и материалы либо их копии.
3. Обращение, поступившее в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу в форме электронного документа, подлежит рассмотрению в порядке, установленном настоящим Федеральным законом.
В обращении гражданин в обязательном порядке указывает свои фамилию, имя, отчество (последнее — при наличии), адрес электронной почты. Гражданин вправе приложить к такому обращению необходимые документы.
В соответствии со статьей 12 Федерального закона от 2 мая 2006 года № 59-ФЗ письменное обращение, поступившее в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу рассматривается в течение 30 дней со дня его регистрации.
Ответ на электронное обращение направляется в форме электронного документа по адресу электронной почты, указанному в обращении, или в письменной форме по почтовому адресу, указанному в обращении.
Итоги работы с обращениями граждан в администрации города Барнаула размещены на интернет-странице организационно-контрольного комитета.
В ГБУ «Центр социального обслуживания граждан пожилого возраста и инвалидов Пильнинского района» круглосуточно работает телефон «Горячей линии» — 8831(92) -5-28-38, на который принимаются заявки от населения по доставке пищевых продуктов и лекарственных средств. Количество сотрудников ответственных за работу телефона – 6 человек. В доставке пищевых продуктов и лекарственных средств задействованы специалисты отделения срочного социального обслуживания в количестве 11 человек, которые работают по участковому принципу в администрациях района. | |||
Верховный суд РФ разъяснил, как квалифицировать кибермошенничества — Общество
МОСКВА, 14 ноября. /ТАСС/. Верховный суд России подготовил разъяснения судьям о квалификации кибермошенничеств, а также мошенничеств с банковскими картами.
В подготовленном постановлении пленума ВС РФ «О судебной практике по делам о мошенничестве, присвоении и растрате» он впервые разъяснил вопросы применения веденных в Уголовном кодексе (УК) в 2012 году новых статей о мошенничестве, проанализировав практику их применения.
Статья «Мошенничество в сфере компьютерной информации» (159.6 УК РФ) предполагает «целенаправленное воздействие программных или программно-аппаратных средств на серверы, компьютеры, в том числе переносные (портативные) — ноутбуки, планшетные компьютеры, смартфоны), <…> или на информационно-телекоммуникационные сети <…>, что позволяет виновному или иному лицу незаконно завладеть чужим имуществом или приобрести право на него». Такой вид мошенничества требует дополнительной квалификации по статьям УК о неправомерном доступе к компьютерной информации или о создании, использовании и распространении вредоносных программ.
Если же виновный в хищении просто воспользовался учетными данными собственника (тайно либо путем обмана воспользовался телефоном потерпевшего, подключенным к услуге «Мобильный банк», авторизовался в системе интернет-платежей под известными ему данными другого лица и тому подобное), такие действия подлежат квалификации по статье «Кража».
Хищение чужого имущества путем распространения заведомо ложных сведений в интернете (например, создание поддельных сайтов благотворительных организаций, интернет-магазинов, использование электронной почты), следует квалифицировать как обычное мошенничество (по ст. 159 УК РФ).
Мошенничества с платежными картами
Статья «Мошенничество с использованием платежных карт» (159.3 УК РФ) может применяться в случаях, когда при хищении средств с помощью поддельной или принадлежащей другому лицу карты работник банка, торговой или иной организации намеренно вводится в заблуждение о принадлежности карты, в том числе и «путем умолчания о незаконном владении картой». Если же речь идет о простом снятии средств из банкомата, это должно квалифицироваться как кража.
Как кражу следует квалифицировать и хищение безналичных средств с помощью персональных данных владельца, данных платежной карты, пароля, переданного злоумышленнику самим держателем платежной карты под воздействием обмана или злоупотребления доверием.
Изготовление, хранение, перевозку поддельных платежных карт, а также технических устройств и компьютерных программ, предназначенных для неправомерного приема, выдачи, перевода денежных средств, если по независящим от него обстоятельствам виновных не смог довести умысел на хищение средств до конца, следует квалифицировать как приготовление к преступлению (краже или одному из видов мошенничества).
В свою очередь, продажа непригодных к использованию поддельных платежных карт, технических устройств и компьютерных программ якобы для неправомерного получения денежных средств образует состав мошенничества или мелкого хищения.
Если же виновный изготовил или приобрел поддельные платежные карты для того, чтобы самому совершить хищение в крупном или особо крупном размере, но по независящим от него обстоятельствам не смог ими воспользоваться, это следует квалифицировать как приготовление к хищению и одновременно как оконченное преступление по ст. 187 УК РФ («Неправомерный оборот средств платежей»).
UCMJ Статья 121a — Мошенническое использование кредитных и дебетовых карт
UCMJ Артикул 121a
Мошенническое использование кредитных карт, дебетовых карт и других устройств доступа
MCM заявляет, что в соответствии со статьей 121a любой военнослужащий может быть привлечен к ответственности, если он сознательно и с намерением обмана использует:
- украденная кредитная карта, дебетовая карта или другое устройство доступа;
- отозванная, аннулированная или иным образом недействительная кредитная карта, дебетовая карта или другое устройство доступа; или
- кредитная карта, дебетовая карта или другое устройство доступа без разрешения лица, разрешение которого требуется для такого использования; для получения денег, имущества, услуг или чего-либо другого, имеющего ценность.
Для привлечения к ответственности за нарушение статьи 121a необходимо доказать, что:
- обвиняемый сознательно использовал украденную кредитную карту, дебетовую карту или другое устройство доступа; или
- обвиняемый сознательно использовал аннулированную, аннулированную или иным образом недействительную кредитную или дебетовую карту; или
- обвиняемый сознательно использовал кредитную карту, дебетовую карту или другое устройство доступа без разрешения лица, разрешение которого требовалось для такого использования;
- использовалось для получения денег, имущества, услуг или чего-либо другого, имеющего ценность; и
- использование обвиняемым с целью обмана.
Понимание статьи 121a (Мошенническое использование кредитных карт, дебетовых карт и других устройств доступа) UCMJ
Эта статья посвящена умыслам обвиняемого и технологии, используемой обвиняемым. Намерение обмана должно присутствовать, однако вывод о намерении может быть доказан с помощью косвенных доказательств.
Предоставление использования кредитной карты, дебетовой карты или другого устройства доступа без разрешения лица, разрешение которого требовалось для такого использования. применяется к ситуациям, когда обвиняемый не имеет разрешения на использование устройства доступа от лица разрешение которого требуется для такого использования, а также ситуации, когда обвиняемый превышает полномочия лица, разрешение которого требуется для такого использования.
Максимально возможное наказание за нарушение статьи 121а
Максимально возможные наказания, связанные с нарушениями статьи 121a, варьируются в зависимости от денежной стоимости полученного имущества.
Мошенническое использование кредитной карты, дебетовой карты или другого устройства доступа для получения имущества стоимостью 1000 долларов или меньше влечет за собой освобождение от ответственности за плохое поведение, конфискацию всей заработной платы и пособий и лишение свободы на 10 лет.
Мошенническое использование в течение одного года кредитной карты, дебетовой карты или другого устройства доступа для получения собственности, совокупная стоимость которой превышает 1000 долларов США , приводит к бесчестному увольнению, конфискации всей заработной платы и пособий и задержанию на 15 лет.
Как вы защищаетесь от обвинений в незаконном использовании кредитных карт, дебетовых карт и других устройств доступа по статье 121a?
Когда вы сталкиваетесь с объединенными ресурсами вооруженных сил, а также с нынешним культурным климатом, вы должны быть готовы защитить свою карьеру и свою свободу.Crisp and Associates, LLC имеет команду опытных адвокатов с более чем 75-летним совместным опытом, которые выиграли эти типы дел. В эту команду входит основатель фирмы Джонатан Крисп, уважаемый и востребованный адвокат, спикер и лектор, который служил в Корпусе генеральных прокуроров армии США (JAG) с 1998 года и начал частную практику в 2007 году.
Если вам или вашим знакомым предъявлены обвинения по статье 121a за мошенническое использование кредитных карт, дебетовых карт и других устройств доступа, вам необходимо немедленно поговорить с военным прокурором.Мы понимаем, что находится под угрозой, и знаем, как защитить вашу карьеру, свою свободу и свое будущее. Пожалуйста, позвоните в Crisp and Associates Military по телефону 888-258-1653 для получения бесплатной консультации.
Посмотреть больше статей UCMJ.
Запрос на бесплатную консультацию
экспериментальных эффектов силы, валентности и истощения эго
Убеждение на разных уровнях разработки: экспериментальные эффекты силы, валентности
и истощения эго.
597
Trends Psychol., Рибейран-Прету, т. 27, № 2, с. 585-599 — июнь / 2019
обманного убеждения и самозащиты потребителей
. Нью-Йорк: Рутледж.
Бриньол, П., МакКаслин, М. Дж., И Петти, Р. Э. (2012).
Самостоятельное убеждение: эффекты цели
и направление аргументов. Журнал
Личность и социальная психология, 102 (5), 925-
940. https://doi.org/10.1037/a0027231
Бриньоль, П., Петти, Р.Э., Дюрсо, Г. Р. О., и Рукер, Д.
,Д. (2017). Власть и убеждение: процессы
, которые воспринимают силу, могут влиять на оценочные суждения
. Обзор общей психологии,
21 (3), 223-241. https://doi.org/10.1037/
gpr0000119
Беркли, Э. (2008). Роль самоконтроля в
сопротивлении убеждению. Личность и социальная сфера
Психологический бюллетень, 34 (3), 419-431. https: // doi.
орг / 10.1177/0146167207310458
Cacioppo, J. T., Petty, R. E., Feinstein, J. A., & Jarvis,
W. B. G. (1996). Диспозиционные различия
в когнитивной мотивации: жизнь и время
людей с разной потребностью в познании.
Психологический бюллетень, 119 (2), 197-253. https: //
doi.org/10.1037/0033-2909.119.2.197
Качиоппо, Дж. Т., Петти, Р. Э. и Као, К. Ф.
(1984). Эффективная оценка потребности в познании
.Журнал оценки личности,
48 (3), 306-307. https://doi.org/10.1207/
s15327752jpa4803_13
Качиоппо, Дж. Т., Петти, Р. Э., Као, К. Ф. и Родригес,
Р. (1986). Центральные и периферийные маршруты к
убеждения: индивидуальная точка зрения различия.
Журнал личности и социальной психологии,
51 (5), 1032-1043. https://doi.org/10.1037/0022-
3514.51.5.1032
Калдас, Л.С., Барбьери, Д., Рибейро, Г., Сармет, М.,
Перес-Небра, А., и Пилати, Р. (2019). Evidências
de validade da Escala de Necessidade de
Cognição numa amostra brasileira. Рукопись
в стадии подготовки.
Картер, Э. К., и Маккалоу, М. Э. (2014).
Предвзятость публикации и модель ограниченной силы
самоконтроль: были ли переоценены доказательства истощения эго
? Границы в психологии, 5,
1-11.https://doi.org/10.3389/fpsyg.2014.00823
Чалдини, Р. Б., и Гольдштейн, Н. Дж. (2004). Социальный
Влияние: соответствие и соответствие.
Annual Review of Psychology, 55 (1974),
591-621. https://doi.org/10.1146/annurev.
psycho.55.090902.142015
Demaine, L., & Cialdini, R. B. (2016). Расширяющаяся, односторонняя вселенная социального влияния и права
исследования. В С.Г. Харкинсе, К.Д. Уильямс,
и Дж. Бургер (ред.), Оксфордский справочник по социальному влиянию
(том 1, стр. 395-414). New
York: Oxford University Press. https: // doi.
org / 10.1093 / oxfordhb / 9780199859870.013.21
Эванс, Дж. С. Б., и Станович, К. Э. (2013).
Теории двойного процесса высшего познания:
Продолжение дискуссии. Перспективы
Психологическая наука, 8 (3), 223-241. https: //
doi.org / 10.1177 / 1745691612460685
Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G., & Buchner,
A. (2007). G * Power: гибкая программа статистического анализа
для социальных,
поведенческих и биомедицинских наук. Поведение
Методы исследования, 39 (2), 175-191. https: // doi.
org / 10.3758 / BF03193146
Фиск, С. Т., и Тейлор, С. Е. (2013). Социальное познание:
От мозга к культуре. Нью-Йорк: Сейдж.
Gigerenzer, G., & Gaissmaier, W. (2011). Эвристика
принятия решений. Ежегодный обзор психологии,
62, 451-482. https://doi.org/10.1146/annurev-
Psy-120709-145346
Гилович Т., Грин Д. и Канеман Д. (ред.).
(2002). Эвристика и предубеждения: Психология
интуитивного суждения. Нью-Йорк: Cambridge
University Press.
Hagger, M. S., Wood, C., Sti, C., & Chatzisarantis,
N.Л. Д. (2010). Истощение эго и сила
модель самоконтроля: метаанализ.
Психологический бюллетень, 136 (4), 495-525. https: //
doi.org/10.1037/a0019486
Харрисон Б., Светиева Е. и Вишванат А. (2016).
Индивидуальная обработка фишинговых писем. Онлайн
Information Review, 40 (2), 265-281. https: // doi.
org / 10.1108 / OIR-04-2015-0106
Haugtvedt, C.P., & Petty, R.E. (1992).Личность
и убеждение: потребность в познании снижает
настойчивость и сопротивление изменениям отношения.
Журнал личности и социальной психологии,
63 (2), 308-319. https://doi.org/10.1037/0022-
3514.63.2.308
Китчен, П. Дж., Керр, Г., Шульц, Д. Э., МакКолл, Р.,
и Пальс, Х. (2014). Модель вероятности разработки
: обзор, критика и исследовательская повестка.
Европейский журнал маркетинга, 48 (11/12),
2033-2050.https://doi.org/10.1108/EJM-12-
2011-0776
Этот отель Hilton обманывает гостей дополнительными сборами, и это мошенничество
Этот отель Hilton обманывает гостей дополнительными сборами, и это мошенничество
Гэри Лефф
Отель Hilton Burlington Lake Champlain взимает с гостей дополнительную плату при оплате кредитной картой и, похоже, называет это налогом. У Hilton есть стандарты бренда против этого. Наложение этой комиссии на стандартный метод оплаты — это капельное ценообразование.И неправильное обозначение этого налога — это мошенничество. Конечно, American Express тоже не обрадуется, узнав, что Hilton взимает с держателей карт дополнительную плату за оплату через совместный бренд Hilton.
Тем не менее The Points Guy защищает практику, говоря: «Совершенно понятно, что испытывающие трудности предприятия чувствуют необходимость переложить дополнительные расходы, с которыми они также сталкиваются», и предполагает просто, что это может быть контрпродуктивным и «повредить продажам и уйти. плохое впечатление на потребителей ».. ошеломлен.
Совершенно понятно, что испытывающие трудности предприятия чувствуют необходимость переложить дополнительные расходы, с которыми они также сталкиваются. Но в то же время эти сомнительные доплаты могут также повредить продажам и оставить плохое впечатление на таких потребителей, как Уоллес и Бургин.
Шесть недель назад Hilton сказал мне: «У нас есть стандарты бренда, которые не разрешают отелям взимать с клиентов комиссию по кредитным картам». Возможны исключения, например, когда такие сборы распространены на рынке, как в некоторых частях Азиатско-Тихоокеанского региона.Нет никаких сомнений в том, что это мошеннический объект, плохо реализующий эту аферу. Это и коллективный иск, и государственное расследование, ожидающие своего завершения.
Меня раздражает, что TPG умоляет читателей относиться к этому «тяжелому бизнесу», который должен возмещать свои затраты. Это называется стоимостью номера .
- Кто это за бизнес, который нам не нравится? Недвижимость принадлежит DiamondRock Hospitality, которая приобрела его у Blackstone в 2012 году.DiamondRock — это REIT с 30 объектами и более 9600 комнатами. С 2010 года они совершили транзакции на сумму более 3 миллиардов долларов.
- Дополнительная плата является сюрпризом для клиентов и даже хуже, чем курортный сбор, поскольку они даже не делают вид, что предлагают клиентам что-либо взамен.
- Для многих предприятий прием кредитных карт не даже дороже, чем наличные . Когда гость платит кредитной картой, отель не рискует внести неправильную сдачу, не должен хранить наличные на стойке регистрации, не рискует кражей сотрудников и не имеет дела с внесением крупных сумм наличных денег на хранение. банк. Plus, принимая кредитную карту заранее, отель гарантирует оплату , в то время как наличные гости могут вообще не платить.
Это мошенничество со стороны отеля, причем плохо выполненное. Это не тот случай, «с одной стороны, с другой стороны», как следует из TPG , который первым сообщил о практике в этом отеле.
Еще из вида из крыла
23 Комментарии
Точное картирование локуса MHC при ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА) выявляет генетическую гетерогенность, соответствующую различным воспалительным артритам у взрослых. .Текущая система классификации Международной лиги ассоциаций ревматологов (ILAR) определяет семь категорий на основе клинических признаков, включая недифференцированную категорию для случаев, которые не попадают ни в одну из определенных категорий.1 Генетические данные могут использоваться для определения категорий ЮИА и улучшить существующую систему классификации. Предыдущие исследования наиболее установленного генетического фактора риска ЮИА, основной области гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6, проводились с небольшими выборками.2, 3 Разработка методов вменения аллелей и аминокислот классического лейкоцитарного антигена человека (HLA) 4 на основе данных массива генотипов позволяет использовать комплексный и экономически эффективный подход для генерации HLA-типирования на гораздо более крупных когортах ЮИА. Мы стремились использовать этот мощный подход для анализа и уточнения HLA-ассоциаций гетерогенных категорий ЮИА.
Несмотря на значительное клиническое сходство между некоторыми категориями ЮИА и воспалительными артритами у взрослых, существует также значительная гетерогенность.Следовательно, мы стремились сравнить ассоциации по региону MHC, наблюдаемые в когортах ЮИА, с ассоциациями, наблюдаемыми при воспалительных артритах у взрослых, таких как ревматоидный артрит (РА) .5, 6 Более того, некоторые категории ЮИА имеют очевидные аналоги у взрослых (например, энтезит- сопутствующий артрит (ERA) и анкилозирующий спондилит (AS) у взрослых или ювенильный псориатический артрит (jPsA) с псориатическим артритом), наиболее распространенные категории ЮИА, олигоартрита и полиартрита, отрицательного по ревматоидному фактору (RF), не соответствуют никаким взрослая форма заболевания.Сопоставление каждой из категорий ЮИА с РА и другими воспалительными артритами у взрослых может иметь много преимуществ, включая лучшее понимание генетической основы и этиопатогенеза воспалительного артрита в целом, позволяет экстраполировать результаты клинических исследований воспалительного артрита у взрослых на аналоги в педиатрии для улучшения терапии ЮИА и облегчить плавный переход педиатрических пациентов к поставщикам медицинских услуг для взрослых с последовательными клиническими обозначениями.
Цели этого исследования были тройными: использовать комплексные генетические данные точного картирования MHC для уточнения ассоциаций HLA по каждой категории ЮИА, оценить соответствия между категориями ЮИА и, наконец, сравнить ассоциации с воспалительными артритическими заболеваниями у взрослых.
Методы
Субъекты
Все когорты состояли из лиц европейского происхождения из США, Великобритании, Канады, Норвегии и Германии. Описания наборов данных можно найти в дополнительной информации онлайн. Общий предварительный контроль набора данных включал все категории ЮИА и включал 5737 пациентов с ЮИА и 16 403 контрольных пациента, генотипированных по 191 494 маркерам.
Генотипирование и контроль качества
Образцы были генотипированы с использованием ImmunoChip, специально созданного массива Illumina Infinium, описанного ранее.7 ImmunoChip включает плотное покрытие области HLA и 186 дополнительных локусов, не относящихся к HLA. Генотипирование проводилось в соответствии с протоколами Illumina в лабораториях в Хинкстоне, Великобритания, Манчестере, Великобритании, Цинциннати, США, Юте, США, Шарлоттсвилле, США, Нью-Йорке, США, Брисбене, Австралии и Торонто, Канада. Алгоритм Illumina GenomeStudio GenTrain V.2.0 использовался для повторной кластеризации всех 22 140 образцов вместе.
Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) изначально исключались, если у них частота вызовов <98% и оценка разделения кластеров <0.4. SNP был впоследствии удален из первичного анализа, если он демонстрировал значительную дифференциальную недостачу между случаями и контролями (p <0,05), имел значительное отклонение от равновесия Харди-Вайнберга (p <0,000001 в случаях или p <0,01 в контроле). или имел частоту минорного аллеля (MAF) <0,01. На основе SNP, которые прошли вышеуказанные пороги контроля качества, образцы были затем исключены из-за частоты звонков <98%, или если были несоответствия между зарегистрированным и предполагаемым генотипом полом или избыточная гетерозиготность на аутосомах.Дубликаты и родственники первой или второй степени были удалены на основе статистики происхождения, рассчитанной с помощью программы KING.8 Оценки примесей были рассчитаны на оставшихся образцах, включая лиц фазы III HapMap (CEU, YRI и CHB) как контрольные популяции с использованием программного обеспечения ADMIXTURE.9 Затем оценки примесей использовались для выявления и удаления генетических выбросов. Три из этих оценок примесей были включены в качестве ковариант в анализ логистической регрессии (ассоциации) для учета вариаций внутри выборки.
Вменение HLA
Маркеры, охватывающие 29–34 Мб (hg build19) на хромосоме 6, которая охватывает область HLA, были извлечены из набора данных иммуночипа после QC. Случаи и контроли были вменены вместе с использованием SNP2HLA (V.1.0) (http://www.broadinstitute.org/mpg/snp2hla/).4 Это надежный подход, который позволяет вменять классические аллели HLA, а также конкретные положения аминокислот. внутри аллелей HLA, которые могут играть важную функциональную роль. В методе используется большой набор справочных данных, собранный консорциумом генетиков диабета 1 типа10 (n = 5225).Этот набор данных имеет типирование HLA по золотому стандарту и высокую плотность SNP, поэтому использование паттернов неравновесия по сцеплению вокруг SNP и классических аллелей HLA позволяет сделать вывод о классических аллелях HLA, аминокислотах и SNP по всему региону на основе данных SNP, полученных с помощью Immunochip, подход. успешно использовался рядом исследователей.5, 6, 11, 12 КК после вменения включал удаление вариантов с MAF <0,01 и вариантов с r 2 <0,8. Выходные данные по дозировке, учитывающие неопределенность вменения, использовались для анализа ассоциации.
Для оценки качества вменения в некоторых случаях JIA в Великобритании и США используется двух- и четырехзначный набор HLA-DRB1 (n = 1562), выполненный с использованием полуавтоматического обратного точечного набора. метод блоттинга, 2, 3, который использовался для расчета доли точно вмененных двузначных и четырехзначных аллелей HLA-DRB1 . Кроме того, было проведено сравнение двухзначных и четырехзначных частот аллелей DRB1 между генотипированными и вмененными вызовами аллелей HLA.
Анализ ассоциаций аллелей HLA и аминокислотных полиморфизмов
Для сравнения различий и сходства ассоциаций HLA в разных категориях ЮИА генетическая корреляция области MHC между категориями была рассчитана с использованием двумерного анализа13, реализованного с использованием GCTA14. вычисляет генетическую дисперсию (наследуемость) каждой категории, а затем вычисляет генетическую корреляцию между категориями в регионе HLA. Высокая корреляция предполагает сходство или плейотропию между двумя сравниваемыми категориями.Для этого анализа требуются независимые средства контроля для двух сравниваемых категорий, и поэтому контроли были случайным образом распределены по двум категориям, разделяя их поровну с учетом пропорций контрольных групп из каждой популяции.
вариантов HLA были закодированы двоичным кодом (наличие или отсутствие) и включали SNP и двузначные и четырехзначные аллели HLA. Анализ ассоциации был выполнен с использованием логистической регрессии в R с использованием данных о дозировке (вероятности генотипа), которые учитывают неопределенность вменения.Для анализа каждой категории ЮИА для каждого сравнения использовался полный контрольный набор данных. Полиморфизм аминокислот HLA имеет несколько остатков в каждом положении и был проанализирован с использованием комплексного теста. Это тест отношения логарифмического правдоподобия, сравнивающий правдоподобие нулевой модели с правдоподобием подобранной модели, которая дала значение ap, оценивающее улучшение соответствия модели, рассчитывается отклонение (-2 × логарифмическое отношение правдоподобия), которое следует распределению χ 2 с m − 1 степенями свободы (где m — количество аллелей варианта HLA).5 Три оценки примесей были включены в качестве ковариант для учета потенциальной стратификации населения.
Для поиска независимых эффектов в области HLA был проведен условный анализ. Логистическая регрессия, как описано выше, была проведена для определения наиболее ассоциированного маркера. Затем этот маркер был использован в качестве ковариаты в модели, и логистическая регрессия была повторена. Этот анализ продолжали последовательно с пошаговым прямым подходом до тех пор, пока ни один из вариантов не удовлетворял порогу значимости для всего генома (условное p <5 × 10 -8 ).Когда ковариат представлял собой аминокислоту, все мультиаллельные варианты аминокислоты включались в качестве ковариатов, за исключением наиболее часто встречающегося варианта. Чтобы найти дополнительные эффекты за пределами HLA-DRB1 , мы включили в модель все двузначные и четырехзначные аллели HLA-DRB1 и искали любые остаточные эффекты.
Чтобы подтвердить результаты условного анализа и убедиться, что не было других комбинаций вариантов, которые лучше соответствовали бы моделям, полученным из прямого пошагового подхода, описанного выше, мы исчерпывающе протестировали все возможные комбинации из 2, 3 и 4 аминокислот. позиции, включая три оценки примеси как ковариаты.Для каждой комбинации мы рассчитали отклонение от нулевой гипотезы, которая включала только коварианты примеси. Чтобы оценить улучшение соответствия модели, мы также рассчитали улучшение информационного критерия Акаике (ΔAIC), а также улучшение байесовского информационного критерия (ΔBIC).
Мы использовали распространенность заболевания 0,001 для оценки дисперсии, объясняемой (h 2 ) областью HLA и некоторыми независимыми эффектами, и сравнили ее с оценкой, рассчитанной для всех иммуночипов, реализованной с использованием GCTA.14
Результаты
Вменение HLA
Данные пост-контроля качества были доступны для 6920 SNP, 335 аминокислот и 171 аллеля HLA в 5043 случаях ЮИА и 14 390 здоровых элементах контроля (см. Дополнительную таблицу S1 онлайн). Подробная разбивка случаев ЮИА по категориям ILAR представлена в таблице 1, а по населению и полу — в дополнительной онлайн-таблице S2.
Таблица 1Разбивка всей когорты ЮИА по категориям ILAR
Для части случаев ЮИА в Великобритании и США (n = 1562) была доступна двузначная и четырехзначная классическая типизация HLA-DRB1.Точность вмененных данных была рассчитана как 97,9% для двузначных аллелей и 89,3% для четырехзначных аллелей, что аналогично тем, которые были рассчитаны в предыдущих исследованиях в RA5. Подробная стратегия анализа показана на дополнительном онлайн-рисунке S1.
Двумерный анализ для поиска генетической корреляции между категориями ЮИА
Мы провели двумерный анализ, чтобы вычислить предполагаемую генетическую корреляцию области HLA между каждой парой категорий ЮИА (рис. 1). Наследуемость для каждой категории, оцененная на основе двумерного анализа, была аналогична той, которая была оценена на основе одномерного анализа, выполненного в общем наборе данных (см. Дополнительные онлайн-таблицы S3 и S4).Оценки корреляции между каждой парой категорий ЮИА показали удивительно сильную корреляцию между наиболее распространенными категориями ЮИА: RF-отрицательный полиартрит, стойкий и распространенный олигоартрит (rG> 0,88). Напротив, корреляция между этими тремя категориями и другими категориями ЮИА была ниже (рис. 1).
Рисунок 1Тепловая карта, показывающая генетическую корреляцию лейкоцитарного антигена человека (HLA) между категориями ювенильного идиопатического артрита (ЮИА). Каждый квадрат показывает уровень корреляции между каждой категорией ЮИА.Со шкалой красного цвета, представляющей более высокую корреляцию, от оранжевого до желтого — для низкой корреляции. Цифры в квадратах представляют значения корреляции в диапазоне от 0 до 1 для высокой корреляции. Обратите внимание, что этот график симметричен. ПОлиго, стойкий олигоартрит; ЭОлиго, распространенный олигоартрит; РФ, ревматоидный фактор; РФнегполи, РФ-отрицательный полиартрит; РФпосполия, РФ-положительный полиартрит; сЮИА, системный ЮИА; ERA, артрит, связанный с энтезитом; jPsA, ювенильный псориатический артрит.
Анализ ассоциации маркеров HLA
После проведения первичного анализа ассоциации всех 7426 вариантов в каждой из семи категорий ЮИА (таблица 2) мы обнаружили, что для олигоартрита и как RF-положительного, так и RF-отрицательного полиартрита наиболее сильная ассоциация была с аминокислотным положением HLA-DRB1 в положении 13. Однако для олигоартрита и RF-отрицательного полиартрита, наиболее распространенных категорий ЮИА, глицин 13 представляет наибольший риск; серин13 также создает эффект риска, но гистидин13 оказывает защитное действие.Напротив, при РЧ-положительном полиартрите гистидин 13 представляет наибольший риск, а серин 13 оказывает сильное защитное действие (см. Рисунок 2, дополнительную онлайн-таблицу S5 и дополнительный рисунок S2). Когда оценки эффекта для остатка гистидина 13 в связанных категориях ЮИА сравнивались с использованием полиномиальной логистической регрессии, сильные защитные эффекты наблюдались при стойком и распространенном олигоартрите без существенной разницы в оценках эффекта (p = 0,63).Защитный эффект при РЧ-отрицательном полиартрите был несколько слабее, чем при стойком и распространенном олигоартрите (p <0,05). Важно отметить, что влияние риска РЧ-положительного полиартрита значительно отличалось от РЧ-отрицательного полиартрита, стойкого и распространенного олигоартрита. Остальные категории JIA имели отдельные ассоциации HLA из этих общих категорий. Наиболее значимая ассоциация при системном ЮИА (сЮИА) была для HLA-DRB1 * 11 , а для категории ERA — HLA-B * 27 .Для jPsA никакие ассоциации не достигли полногеномного уровня значимости (p <5 × 10 -8 ).
Таблица 2Первичная ассоциация области HLA в категориях ILAR ЮИА
Рисунок 2Различные величины эффекта (OR и 95% CI) для аминокислотных остатков лейкоцитарного антигена человека ( HLA ) -DRB1 положение 13 между объединенными набор данных по олигоартриту и полиартриту, отрицательному по ревматоидному фактору (RF), по сравнению с данными для полиартрита, положительного по отношению к RF.
Исследование множественных эффектов в пределах региона
Наблюдение за тем, что олигоартрит и RF-отрицательный полиартрит продемонстрировали аналогичные ассоциации HLA, и доказательства плейотропии из двумерного анализа в GCTA, 13, 14 эти категории были объединены для увеличения мощности для дальнейшего анализа (общая выборка размер = 3934).Чтобы найти независимые генетические эффекты в области HLA, мы обусловили наиболее ассоциированный маркер, HLA-DRB1 аминокислоту 13 и обнаружили второй независимый эффект в пределах HLA-DRB1 в положении 67 аминокислоты (омнибус p = 7,01 × 10 −83 ). Дальнейшее кондиционирование выявило отдельные эффекты в положениях аминокислот 181 (омнибус p = 3,33 × 10 −22 ) и 71 (омнибус p = 1,16 × 10 −8 ) (см. Дополнительную онлайн-таблицу S6 и дополнительный рисунок S3).Кондиционирование всех двузначных и четырехзначных аллелей HLA-DRB1 обнаружило независимые эффекты на HLA-DPB1 * 02: 01 , HLA-A аминокислоте 95 и HLA-B аминокислоте 152 (см. Онлайн дополнительная таблица S6 и рисунок 3). Все возможные комбинации 2, 3 и 4 аминокислот в HLA-DRB1 были тщательно протестированы. HLA-DRB1 аминокислоты 13 и 67 были наиболее тесно связаны из всех возможных комбинаций двух аминокислот. Однако для комбинаций из 3 и 4 аминокислот были две другие комбинации, которые имели лучшую модель, в соответствии с отклонением от нулевой гипотезы, по сравнению с комбинацией из HLA-DRB1 и аминокислот в положениях 13. , 67 и 181 или для HLA-DRB1 в положениях 13, 67, 181 и 71, модели из 3 и 4 аминокислот, которые, как можно было ожидать, будут наиболее значимыми с учетом результатов условного анализа.Следовательно, хотя в гене HLA-DRB1 и наблюдается несколько независимых эффектов, мы можем быть уверены только в аминокислотах HLA-DRB1 в положениях 13 и 67.
Рисунок 3 Анализв объединенном наборе данных постоянных и расширенный олигоартрит и полиартрит, отрицательный по ревматоидному фактору (RF), что свидетельствует о множественных независимых эффектах в основной области гистосовместимости (MHC). (A) Результаты ассоциации для всех маркеров человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), HLA-DRB1 в положении 13 аминокислоты показали самую сильную ассоциацию (p <10 -377 ).(B) Условие на всех двузначных и четырехзначных аллелях HLA-DRB1, , HLA-DPB1 * 02: 01 было связано (p <10 −57 ). (C) Кондиционирование на всех HLA-DRB1 двузначных и четырехзначных аллелях и HLA-DPB1 * 02: 01 , HLA-A аминокислотное положение 95 было связано (p <10 −37 ) . (D) Кондиционирование всех двузначных и четырехзначных аллелей HLA-DRB1 , HLA-DPB1 * 02: 01 и HLA-A в положении аминокислоты 95, HLA-B аминокислотное положение 152 было связанные (p <10 −10 ).
Дисперсия, объясняемая областью HLA
Мы рассчитали долю дисперсии, объясняемую независимыми вариантами HLA в комбинированном наборе данных по олигоартриту и RF-отрицательному полиартриту (см. Таблицу 3 и дополнительную онлайн-таблицу S4), и обнаружили, что общая область HLA объясняется 8% общей фенотипической дисперсии с областью HLA-DRB1 , управляемой аминокислотой в положении 13, что составляет 50% дисперсии, объясняемой областью HLA.
Таблица 3Оценки наследственности для HLA и различных аллелей и Все иммуноочипа в комбинированном наборе данных по олигоартриту и RF-отрицательному полиартриту (n = 3934)
Сравнение с воспалительными артритами у взрослых
Мы сравнили наши результаты ассоциации HLA по категориям ЮИА с данными воспалительных артритов у взрослых (см. дополнительную онлайн-таблицу S7).При серопозитивном RA Raychaudhuri et al показали множественные независимые ассоциации в пределах гена HLA-DRB1 в трех положениях аминокислот (11, 71 и 74), а также независимые ассоциации в положении аминокислоты 9 в HLA-B и амино кислотное положение 9 в HLA-DPB1 ,5. Аминокислота DRB1 в положении 11 находится в сильном неравновесном сцеплении с аминокислотой в положении 13, что затрудняет установление причинной связи между тем или другим. В этом исследовании олигоартрит и полиартрит показали связь с аминокислотой HLA-DRB1 в положении 13.Если сравнивать OR остатков в положении 13 аминокислоты HLA-DRB1 для детских и взрослых артритов, объединенный набор данных по олигоартриту и RF-отрицательному полиартриту показывает OR, аналогичные OR, наблюдаемым в серонегативном RA6 (см. Дополнительный рисунок S4 онлайн) , предполагая, что у этих категорий ЮИА потенциально может быть взрослый аналог. Аналогичным образом, при RF-положительном полиартрите остаток гистидина в положении 13 на HLA-DRB1 представляет наибольший риск заболевания и, что неудивительно, отражает связь при серопозитивном RA5 (см. Дополнительный рисунок S4 онлайн).Для категории ERA, как и ожидалось, наиболее значимая ассоциация была для HLA-B * 27 , того же аллеля HLA, что и для AS.
Обсуждение
Это крупнейшее на сегодняшний день исследование ассоциации региона HLA с ЮИА и его категориями, с использованием новых стратегий вменения. Мы наблюдали различия и сходства между ассоциациями HLA для разных категорий. Наиболее распространенные, а также наиболее клинически однородные категории ЮИА, олигоартрита и RF-отрицательного полиартрита показали сильную генетическую корреляцию в регионе HLA, что подтверждает наши предыдущие подходы к объединению этих категорий для генетических исследований.15 Комбинированный анализ этих категорий показывает, что они имеют общую ассоциацию по региону HLA с сильной ассоциацией для положения аминокислоты HLA-DRB1 13. Результаты для этих комбинированных категорий согласуются с предыдущими результатами исследования ассоциации классических аллелей HLA при ЮИА. Например, есть предыдущие доказательства ассоциации HLA-DRB1 * 08 и аллелей HLA, лежащих на этом гаплотипе, с олигоартритом и RF-отрицательным полиартритом.2, 3 В положении 13 аминокислоты HLA-DRB1 Остаток глицина лежит на гаплотипе HLA-DRB1 * 08 .Связь с аминокислотами намного сильнее, чем у классического аллеля HLA (см. Дополнительный рисунок S3A в Интернете). Эти комбинированные категории также демонстрируют множественные независимые эффекты по всему региону, в позиции 67 аминокислоты HLA-DRB1 в , дополнительная ассоциация в HLA-DPB1 * 02: 01 , эффект на HLA-A, и HLA-B. . Существуют предыдущие доказательства ассоциации HLA-DPB1 * 0201 и HLA-A * 02 (мы обнаружили более сильную ассоциацию, учитывая аминокислоты, в частности остаток валина в положении 95 аминокислоты HLA-A в HLA-A. * 02 ).Предыдущие исследования не смогли продемонстрировать связь с HLA-B , что очевидно только с дополнительными образцами, доступными для этого исследования.
Поразительным открытием стала общая ассоциация HLA-DRB1 в положении 13 аминокислоты как для педиатрических, так и для взрослых заболеваний. Известно, что положение 13 аминокислоты участвует в формировании пептид-связывающего кармана 4 HLA-DRB1.16 Мы обнаружили, что ассоциация в комбинированном наборе данных по олигоартриту и RF-негативному полиартриту отражает результаты, наблюдаемые при серонегативном RA и аналогичным образом в RF-положительный полиартрит, результаты соответствуют ассоциации с серопозитивным RA.Интересно, что масштабы ассоциаций более сильны при педиатрических заболеваниях по сравнению со взрослыми, что позволяет предположить, что педиатрическое заболевание более генетически обусловлено.
Затем мы сравнили ассоциации, обнаруженные в каждой из других категорий ЮИА, с ассоциациями их предложенных взрослых коллег. Основываясь на клинических особенностях, сЮИА вполне вероятно будет соответствовать болезни Стилла у взрослых, но в настоящее время нет генетических данных HLA, подтверждающих или опровергающих это. Наиболее значимая ассоциация при сЮИА была для HLA-DRB1 * 11 , что согласуется с недавними выводами крупного полногеномного исследования ассоциации сЮИА, в котором использовался перекрывающийся набор образцов.17 Предыдущие исследования ассоциации HLA с сЮИА дали противоречивые результаты, но теперь есть четкие доказательства ассоциации области HLA с этой категорией ЮИА. Данные текущего исследования также показывают, что эта связь отличается от той, что наблюдается в других категориях. Это подтверждает появляющиеся доказательства того, что сЮИА является отдельным заболеванием с меньшим аутоиммунным фенотипом и проявляет аутоиммунные особенности18, и основывается на предыдущих генетических доказательствах, которые не сообщали об ассоциации с другим хорошо установленным геном восприимчивости к ЮИА, PTPN22 , при сЮИА.19 Неудивительно, что самая сильная ассоциация, наблюдаемая в ERA, HLA-B * 27 , такая же, как у взрослых AS.20 Хотя никаких ассоциаций, достигающих общегеномного уровня значимости (p <5 × 10 -8 ), не было обнаружено в jPsA, наиболее значимыми аллелями HLA были HLA-DQA1 * 0401 (p = 0,0001), HLA-DRB1 * 08 (p = 0,0003) и HLA-DQB1 * 0402 (p = 0,0008), которые все врут. на том же гаплотипе. Установленная ассоциация HLA при псориазе с началом у взрослых составляет HLA-C * 0602 , 21 которая также является первичной ассоциацией HLA при псориазе, 22 также была умеренно связана в этом исследовании (p = 0.008). Также были доказательства ассоциации jPsA с HLA-B * 27 (p = 0,003), аллелем HLA, который является наиболее значимым в ERA. Смешанные ассоциации HLA в jPsA могут указывать на некоторую неправильную классификацию, так что образцы jPsA могут содержать некоторых лиц из категорий олигоартрита, RF-отрицательного полиартрита или ERA. Возможно, это неудивительно, учитывая, что jPsA трудно классифицировать, и что некоторые критерии классификации jPsA были оспорены23.
Результаты этого исследования имеют важное значение для понимания патогенеза заболевания, этиологии и потенциальных будущих терапевтических стратегий для категорий ЮИА. .Несмотря на развитие системы классификации, в категориях ILAR все еще существует неоднородность. Эта неоднородность ЮИА остается ключевой проблемой для детских ревматологов; тем не менее, эти результаты могут послужить основой для дискуссии о классификации и помочь определить систему классификации, в большей степени управляемую биологическими и молекулярными методами. Мы демонстрируем четкие различия между многими категориями с точки зрения их HLA-ассоциаций, но здесь мы также показали, что наиболее распространенные категории ЮИА, олигоартрита и RF-отрицательного полиартрита генетически схожи, а также заметно похожи на серонегативный RA, развившийся у взрослых. .Лишь относительно недавно была выявлена гетерогенная природа РА у взрослых, при этом серонегативный РА реже, чем серопозитивный РА.24,25 В настоящее время нет никаких специфических терапевтических стратегий для серонегативного РА, но с учетом редкости этого субфенотипа РА. и индивидуально по категориям ЮИА, это исследование предполагает, что дальнейшие сравнения генетических исследований этих заболеваний могут помочь выявить новые пути и цели для терапии как взрослых, так и детских форм воспалительного артрита.
Выражение признательности
Мы благодарим Пола Гилберта за подготовку образцов случаев ЮИА Великобритании для генотипирования и Мэри Райан за подготовку образцов ЮИА США и местных контрольных образцов Цинциннати.
Генотипирование JIA США, Германии JIA и соответствующих контрольных коллекций поддерживалось RC1-AR-058587 и U01-AI-067150S1. Кроме того, набор пациентов и подготовка ДНК в США в значительной степени финансировались фондами N01-AR-42272, P01-AR-048929 и P30-AR-473639 при участии Фонда артрита, The Val A.Благотворительный фонд Браунинга в Солт-Лейк-Сити и Фонд Маркуса в Атланте, штат Джорджия, а также Национальные институты здравоохранения (NIH) предоставляют гранты K23-AR-50177 и R01-AR-060893. Федеральное министерство образования и исследований Германии (гранты BMBF 01GM0907 и 01 ZZ 0403 поддержали набор пациентов и подготовку образцов в Германии. Мы выражаем признательность Медицинскому центру геномики общественного здравоохранения Школы Уэйк Форест и Национальным институтом здравоохранения за вычислительные ресурсы и данные. анализ (R01-AR-057106).
Генотипирование образцов случаев ЮИА в Великобритании было поддержано справочным номером гранта 20385 для исследования артрита в Великобритании. Этот отчет включает независимое исследование, финансируемое отделом биомедицинских исследований Национального института исследований в области здравоохранения. Мнения, выраженные в этой публикации, принадлежат автору (авторам) и не обязательно принадлежат NHS, Национальному институту исследований в области здравоохранения или Министерству здравоохранения. Центр генетики и геномики Великобритании по исследованию артрита поддерживается Манчестерским академическим центром медицинских наук (MAHSC).Исследование CAPS финансировалось за счет гранта № 20542 Великобритании Arthritis Research. Исследование CHARMS финансировалось Sparks UK, ссылка 08ICH09, и Советом по медицинским исследованиям, ссылка MR / M004600 / 1, при поддержке Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR). Центр биомедицинских исследований при детской больнице на Грейт-Ормонд-Стрит Доверие Фонда NHS и Университетского колледжа Лондона и Сеть клинических исследований (CRN). Авторы хотели бы выразить признательность за помощь, оказанную ИТ-службами, и за использование вычислительных ресурсов Университета Манчестера.
Набор пациентов и подготовка ДНК в Канаде финансировались Канадскими институтами исследований в области здравоохранения (FRN-82517), Канадским обществом артрита и Канадской сетью артритов.
Мы благодарим Нильса Томаса Сонгстада и Нину Мо за набор пациентов в норвежскую подгруппу исследования ЮИА Северных стран, Кристин Риан за техническую поддержку и исследовательские гранты Helse Nord за финансирование. Исследование HUNT является результатом сотрудничества исследовательского центра HUNT (медицинский факультет Норвежского университета науки и технологий NTNU), Совета округа Норд-Трёнделаг, Управления здравоохранения Центральной Норвегии и Норвежского института общественного здравоохранения.Благодарим Джоанну Хадлер, Кэти Кремин, Карену Прайс и Джессику Харрис за отличную техническую помощь.
Набор образцов был частично поддержан грантами №№ N01AR62277, GM103510, AI082714 и AR053483 от NIAMS / NIGMS / NIAID / NIH и грантом № 1296353 Детской больницы Шотландского обряда в Техасе. Его содержание является исключительной ответственностью авторов и не обязательно отражает официальную точку зрения этих институтов или NIH. PAN был поддержан Fundación Bechara.SR поддерживается грантами NIH (1R01AR063759 (SR), 5U01GM092691-05 (SR), 1Uh3AR067677-01, U19 AI111224-01) и грантом Благотворительного фонда Дорис Дьюк № 2013097.
Мы хотели бы поблагодарить WTSI Genotyping Facility и, в частности, Эмму Грей, Сью Бампстед, Дуга Симпкина и Ханну Блэкберн за напечатание некоторых образцов из Великобритании. Мы подтверждаем использование ДНК из коллекции общих контролей Службы крови Великобритании (коллекция UKBS-CC), которая финансируется грантом Wellcome Trust 076113 / C / 04 / Z и грантом программы NIHR США Национальной службе здравоохранения по крови и крови. Трансплантат (RP-PG-0310-1002).Мы подтверждаем использование ДНК из Британской коллекции когорт 1958 года, которая финансируется за счет гранта G0000934 Совета медицинских исследований Великобритании и гранта Wellcome Trust 068545 / Z / 01. Генотипирование контрольных образцов было частично поддержано грантами Международного фонда исследований ювенильного диабета и Национального института здоровья (U01 DK062418).
Мы благодарим Питера К. Грегерсена из Института Файнштейна за предоставление контрольного генотипирования в США из реестра генотипов и фенотипов (http: //www.gapregistry.org) при поддержке гранта NIH RC2AR059092. Мы благодарим Консорциум NIDDK IBD Genetics за предоставление контрольного генотипирования в Северной Америке при поддержке грантов NIH DK062431, DK062422, DK062420, DK062432, DK062423, DK062413 и DK062429.
Мы с благодарностью признаем вклад врачей CCHMC и сотрудничающих клиник. Мы также благодарим Бронте Клиффорд и Лори Пондер за помощь в наборе пациентов и координации клинической информации в Медицинском центре детской больницы Цинциннати, Университете Юты и Университете Эмори, соответственно.Сбор нормальной контрольной ДНК Цинциннати был поддержан и предоставлен Медицинским центром детской больницы Цинциннати.
alexxlab